OD KADA smo postali homo sapiens, a možda i ranije, znamo da se naše osobine prenose na djecu. Visoki otac Ante u šetnju obično vodi djecu višu od njihovih vršnjaka, a plavooka Ivana najčešće ljubi mamino modrooko sunce. Neke su obitelji poznate po ”nagloj naravi”, a za druge se pouzdano zna da su ”dobri ‘ko kruh” (makar u mome kraju).
Prije nego što se rodila moja baka ništa se nije znalo o tome kako se osobine nasljeđuju, no znalo se da je osnova građe živih bića stanica pa su tako i elementi nasljeđa – geni, morali biti u stanici. S vremenom je uočeno da su kromosomi jedini stanični elementi koje ravnomjerno dobivamo od majke i oca te da stoga moraju sadržavati gene (koje također dobivamo od oba roditelja).
Geni su na kromosomima, ali gdje na kromosomima? Koliko su veliki? Kakvi su? Koliko ih ima? I najvažnije, kako omogućuju da sličimo našim roditeljima? Odmah po otkriću veze između kromosoma i gena znanstvenici su tražili gene za velike uši, muzički talent, crnu boju kose, ali jednako tako i gene za muški i ženski spol.
Spolni kromosomi X i Y
Proučavajući kukca brašnara 1903. godine Nattie Stevens i Theodor Boveri uočili su da isključivo mužjaci imaju karakterističan (najmanji od svih) kromosom, kasnije nazvan Y. Na temelju toga, ispravno su zaključili da kromosom Y određuje muški spol, što je bilo prvo povezivanje neke osobine s određenim dijelom našeg genoma. Zbog toga je kromosom Y nazvan spolnim kromosomom, a njegov značajno veći ”par” dobio je oznaku X. (Kromosomi X i Y su par isto koliko i A. Schwarzenegger i D. DeVito u filmu Blizanci). Mužjaci nasljeđuju kromosom Y od oca, a X od majke, dok ženke od oba roditelja nasljeđuju kromosom X.
Što vrijedi za brašnara vrijedi i za čovjeka, tj. muškarci imaju spolne kromosome XY, a žene XX. Kada se shvatilo da je kromosom Y nužan za razvoj muškog spola, to je (kao i inače u znanosti) otvorilo niz pitanja poput: gdje se na kromosomu Y nalazi gen za ”muškost”? Je li za razvoj muškog spola potreban cijeli kromosom Y ili samo njegov dio? Je li netko 90% muškarac ako mu nedostaje 10% kromosoma Y? A što bude ako ga nedostaje veći dio? Ako je potreban samo dio kromosoma Y da bi bio muško, koji je to dio? Koliko je velik? Za sve odgovore na ova pitanja trebalo je napraviti samo jednu stvar – pronaći gen za muški spol. Bilo je teško pretpostaviti da su sve odlike muškosti određene jednim genom pa se dugo nije znalo traži li se jedan gen ili više njih.
Potraga za spolnim genima
Tehnologija otkrivanja gena uspostavljena je 1980-ih godina. Postepeno su otkrivani mnogi geni poput gena za cističnu fibrozu, Huntingtonovu bolest, mišićnu distrofiju, obiteljsku hiperkolesterolemiju itd. Geni su pronalaženi uspoređivanjem određenih gena (tzv. gena kandidata) između zdravih i bolesnih osoba. Logika pronalaska gena vrlo je jednostavna: ako postoji abnormalnost (mutacija) testiranog gena u bolesnih ljudi, a ne u zdravih, onda je to gen odgovoran za tu bolest. Iako je logika pronalaženja gena jednostavna, bilo je izuzetno teško pronaći odgovorne gene pa se taj posao uspoređivao s traženjem igle u plastu sijena i to ne bez razloga. Kako sam i sam radio takva istraživanja dobro mi je poznata frustracija odbacivanja jednog kandidata gena za drugim. Možda je čudno da se geni nazivaju po bolestima, jer funkcija im nije uzrokovati bolest, ali su imena genima zadržana zbog njihova pronalaska na pacijentima.
Nakon što je osamdesetih godina utvrđeno da je gen za muški spol na kromosomu Y, taj gen još nije bio pronađen. Svi do tada pronađeni geni otkriveni su usporedbom gena u zdravih i bolesnih osoba, ali koga uspoređivati pri traženju gena za muški spol? Nije moguće uspoređivati muškarce i žene jer žene uopće nemaju kromosom Y. Je li to neki treći spol, a koji bi se prenosio iz generacije u generaciju kao i druge genetske karakteristike? Postoji li poremećaj spola, preciznije muškog spola koji bi pomogao otkriti gen za muški spol? Postoji li bolest u kojoj je gen za muški spol mutiran, zbog čega ti ljudi ne bi izgledali kao muškarci?
Britanac Peter Goodfellow (danas Sir P. G.) bio je siguran da samo jedan gen određuje muški spol pa je bio odlučan pronaći ga. Moguće rješenje za pronalazak gena našao je u znanstvenom radu dr. sc. Geralda Swyera iz 1955. Doktor Swyer tražio je razlog za neplodnost dviju žena starih 19 i 24 godine koje nisu dobile menstruaciju. Na ginekološkom pregledu utvrđeno je da su vulva, vagina i vrat maternice bile normalno razvijene, dok je ostatak maternice bio izrazito malen, a jajnike nije uspio napipati pa je zaključio da ih i nemaju (tada nije bilo ultrazvučnih pregleda, pa se jajnike napipavalo, umjesto da ih se vidjelo na ekranu ultrazvučnog aparata). Kromosomska analiza pokazala je da te djevojke imaju kromosome X i Y, tj. kromosomski par koji je karakterističan za muški spol. Te su djevojke imale baš ono što je Peter Goodfellow tražio: imale su kromosom Y koji određuje muški spol, a opet, bile su djevojke (žene). Iako imaju ”muški” kromosom Y, gen za muški spol nije funkcionalan, zaključio je Goodfellow, zbog čega ne izgledaju kao muškarci. Goodfellow je izolirao gen s kromosoma Y za kojeg je pretpostavljao da određuje muški spol i nazvao ga je SRY (prema engl. sex determining region Y).
By www.pdb.org - transferred from en wikipedia, stated to be public domain from www.pdb.org, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=8899246
Međutim, nedostajao mu je ključni dokaz, tj. da poremećaj tog gena dovodi do poremećaja spola. Kod kolega u Parizu pronašao je dvije ispitanice, baš onakve kakve je opisao dr. Swyer 1955. godine. Testirao ih je i utvrdio da obje imaju abnormalnost u njegovu genu kandidatu, genu SRY. Jedna je imala zamjenu gvanina u citozin (G u C), a druga gvanina u adenin (G u A). Ako znamo da ljudski genom čini uputa od 6 milijardi ”genetskih slova” G, A, T i C, poprilično je šokantna spoznaja da ”muškost” ovisi o samo jednom od tih 6 milijardi slova. Ovaj primjer govori suprotno tvrdnjama koje smo mogli čuti u javnosti, da posjedovanje kromosoma Y garantira razvoj muškog spola. Dapače, osobe sa Swyerovim sindromom u svim svojim stanicama imaju muški kromosom Y, točnije imaju 10 000 000 000 000 (1013) kromosoma Y, a opet su žene. Zato, ako se netko javno poziva na biologiju kao potkrepu svojih tvrdnji, poput: kromosom Y = muški spol, neka prouči biologiju koja je modernija od spoznaja iz 1903. godine. Osobe sa Swyerovim sindromom odgajaju se kao djevojčice jer imaju žensko vanjsko spolovilo i maternicu, i što je najvažnije, osjećaju se kao žene. Nemaju razvijene testise ni jajnike, zbog čega su neplodne i nakon puberteta primaju hormonsku nadomjesnu terapiju.
Dakle, Peter Goodfellow pronašao je gen za muški spol, no što doista radi gen SRY? Kako osigurava da razvoj muškog spola ovisi o njemu, da je baš on glavni? Kao svaki, pravi šef – gen SRY kontrolira rad drugih gena. Njegov proteinski proizvod je tzv. transkripcijski čimbenik i veže se za regulatorne dijelove gena koji svojim učincima osiguravaju razvoj testisa iz neodređene (dvosmislene) spolne osnove. Tako SRY pokrene gen SOX9, a zatim i druge gene koji omogućavaju da u neodređenoj spolnoj osnovi započne stvaranje tračaka testisa, Sertolijevih potpornih stanica, Leydigovih stanica (koje će proizvoditi testosteron), kanalića u kojima će sazrijevati spermiji, tj. svega onoga što čini mušku spolnu žlijezdu – testis. SRY je aktivan i u nekim regijama mozga, ali se ne zna što tamo radi. Ipak, logično je pretpostaviti da to djelovanje možda ima utjecaja na spolno ponašanje (I da je na neki način povezano s nogometom ;-). Neki geni koje regulira SRY su: SOX9, FGF9, FGFR2, PTGDS, CST9, DHH, SOCS2, COL9A3, TRIM47 i još njih dvadesetak. SRY može poticati ili kočiti te gene. Može ih poticati više ili manje (s cijelom gradacijom poticaja, odnosno inhibicija). Tu kontrolu može vršiti sam ili u suradnji s drugim proteinima. Proteini (proizvodi navedenih gena) koje SRY kontrolira u međusobnoj su koordinaciji, neki se međusobno aktiviraju, a drugi inhibiraju. Iz navedenog je očito da je broj regulacijskih mogućnosti gotovo neograničen, što znači da je paleta mogućih razvojnih ishoda vrlo velika. Evo primjera koji to zorno predočava. Nedavno su znanstvenici proučavali regulaciju aktivnosti gena Sox9 (prvog podređenog SRY-u). Njegov regulacijski dio nazvan Enh13 je 557 ”genetskih slova” ispred samoga gena. Zbog abnormalnosti u regulacijskom mjestu Enh13 došlo je do obrata spola, tj. genetski ”muški” miševi (s kromosomima XY) postali su ženke. U tih su miševa potpuno zdravi geni SRY i SOX9, ali je poremećena njihova regulacija pa su ”pogrešnog” spola. Sličnih primjera ima puno, a opisat ću još ovaj. Ako se slučajno otkine dio kromosoma Y na kojemu je gen SRY i zalijepi se na kromosom X takva genetski ženska osoba (jer ima dva kromosoma X) razvit će se u ………………………………….. (odgovor je na dnu teksta).
Sve navedeno samo je mali dio danas poznatih činjenica o razvoju spola. Ako razmišljate o složenosti razvoja spola, svemu što trenutno poznajemo treba dodati i ono što još ne znamo, a utječe na razvoj spola (kao što je gen SRY radio svoj posao i prije nego što smo za njega znali). Očito je da su fizičke odlike spolova vrlo komplicirano regulirane, što će vam potvrditi i odgovor na gornje pitanje.
Psihološki aspekti spolnosti
Sa psihološkim aspektima spola još je kompliciranije. Ni ne znamo koliko je komplicirano jer se o tome gotovo ništa ne zna. Znamo da je to područje našeg postojanja vrlo osjetljivo, o čemu govori sljedeći primjer. Bruce Reimer rođen je iste godine i istog mjeseca kada i ja. Zbog fimoze (suženja prepucija penisa) trebalo je napraviti obrezivanje. Tijekom operacije, u dobi od 7 mjeseci, znatno mu je oštećen penis kojeg više nije bilo moguće rekonstruirati. U očaju, roditelji su se savjetovali sa psihijatrom dr. J. Moneyem s klinike Johns Hopkins. U to vrijeme, 70-ih godina prošlog stoljeća, vjerovalo se je da se spolne uloge uče, pa je psihijatar nagovorio roditelje da Brucea odgajaju kao curicu. Nesretnom dječaku promijenili su ime u Brenda, počeli mu oblačiti haljinice, pustili kosu te su mu davali ženski spolni hormon estrogen. Dječak je u dobi od 4 godine škarama izrezao sve haljinice koje je imao, uzalud šaljući jasnu poruku roditeljima i psihijatru. S 14 godina trebalo je napraviti kiruršku rekonstrukciju vagine, što je odbio. Prestao je uzimati tablete estrogena, napravio je obostranu mastektomiju (dojke su mu narasle jer je uzimao estrogen) te je počeo uzimati testosteron da dobije muške spolne karakteristike. Promijenio je ime u David i 1990. godine se oženio. Brak je bio turbulentan, opterećen nesporazumima, njegovim napadima depresije i anksioznosti te se, nakon jedne svađe sa suprugom, 2004. godine ubio.
Geni i homoseksualnost
Primjer Brucea/Brende/Davida jasno kazuje da genetski ustroj ima važnu ulogu u razvoju psihičkih aspekata spola. Znanstveni pokušaji povezivanja gena s nekim aspektima spolnosti uglavnom su rezultirali nejasnim rezultatima. Najviše se istraživala povezanost homoseksualnosti i gena. Veliki bum izazvala je studija Amerikanca Deana Hamera objavljena u časopisu Science 1993. godine. Hamer je proučavajući 114 homoseksualnih muškaraca došao do zaključka da je lokacija q28 na kromosomu X povezana s homoseksualnošću. Nakon objave rada kritizirali su ga ”anti-homoseksualci” optužujući ga da homoseksualcima daje biološko opravdanje za njihovo ponašanje, dok su ga članovi homoseksualnih zajednica optuživali da je osigurao sredstvo za njihovu dodatnu identifikaciju i diskriminaciju. Naknadne studije uglavnom nisu potvrdile te njegove nalaze, ali nisu ni donijele nove vrijedne rezultate. Sve do nedavno, točnije do 19. listopada ove godine.
Foto: http://www.atgu.mgh.harvard.edu/people/andrea-ganna/
Tada je istraživač s Harvarda Andrea Ganna predstavio svoju studiju na kongresu u San Diegu u Kaliforniji. Ganna je analizirao 450.000 ljudi čiji je genom detaljno pretražen (tzv. GWAS analizom) i koji su tvrdili da su imali samo heteroseksualna iskustva te 27.000 ljudi koji su potvrdno odgovorili na pitanje ”jeste li ikad imali seks s osobom istoga spola?”. Istraživanje je pokazalo da su određene genetske varijante na kromosomima 7, 11, 12 i 15 češće kod osoba iz druge grupe. Sa zaključcima ovog istraživanja treba biti pažljiv i pričekati objavu rezultata, no ono što je već očito jest da ne postoji jedan gen koji nadzire psihološke aspekte spola (suprotno od fizičkih odlika). Ovo je najveće istraživanje ovakvog tipa do sada i pouzdanijih podataka od tih nema. Ništa se ne zna o tome što točno rade te četiri genske regije, a odgovor na to pitanje bti će vrlo zanimljivo saznati. Ali nešto, vezano uz spolnost, sigurno rade.
Naša spolnost, fizička i psihološka, samo su djelomično proučene, a i s onime što znamo lako je iskombinirati gotovo neograničen broj opcija. Da ne zaboravim spomenuti i epigenetske promjene našeg genoma koje su također važne u razvoju spola, što otvara dodatne mogućnosti za varijacije. Također treba imati u vidu nepredvidive i slučajne učinke okoliša. To se lijepo vidi na primjeru crvića koji su bili genetski identični, rasli su u istoj posudici te su imali apsolutno isti okoliš – bili su ”savršeni blizanci” (link). Ipak neki su crvići razvijali određene stanice u crijevima, dok drugi nisu. Istraživanje je pokazalo da je razlog za to slučajnost koju nije moguće predvidjeti. Na temelju poznatih činjenica o humanoj biologiji, naša spolnost vjerojatno nije crna ni bijela, već predstavlja nijanse sive boje. Malo tamnije ili malo svjetlije sivo, ovisno o genima i okolišu u koji je kist bio umočen. Sve biološke opcije koje postoje smo MI – i sve ih treba poštovati. Nećemo puno pogriješiti ako se oslonimo na našu narodnu, koju je meni prenijela moja baka, umjesto da učimo najsofisticiraniju molekularnu biologiju i genetiku - ”poštuj druge kao što želiš da i drugi poštuju tebe ”.
Odgovor na pitanje gore: hermafrodit i/ili maskularizirana osoba, što vjerojatno ovisi o načinu regulacije gena SRY na novoj lokaciji.
NEKOLIKO ZANIMLJIVOSTI:
I. U ptica, za razliku od sisavaca, ženke imaju različite spolne kromosome, jedan veliki i jedan mali, a mužjaci dva jednaka (velika) kromosoma.
II. Spol nekih gmazova određuje temperatura okoliša u kojemu se jaje razvija, a ne spolni kromosomi.
III. Čemu služi seks? Spolno razmnožavanje nastalo je poslije nespolnog. Od jedne bakterije kloniranjem dobijemo dvije, ali su ti organizmi genetski isti pa ako ih zadesi neka nesreća (npr. dođe antibiotik) sve će ih pobiti. Pri spolnom razmnožavanju, u novonastaloj jedinki izmiješaju se geni dvaju roditelja, što donosi prednosti u preživljavanju. Točnije pri spolnom razmnožavanju izmiješaju se geni iz 4 organizma. To jest, prilikom stvaranja spermija ja sam izmiješao gene mojih roditelja prije nego što sam ih prenio na moje sinove. Isto je napravila i moja supruga. Ako ćemo biti posve točni, moji su roditelji izmiješali gene mojih baka i djedova prije nego su ih proslijedili meni, tako da sam ja miješao gene osmorice ljudi prije nego su ih dobili moji sinovi. Ili još točnije, moje drage bake i djedovi su izmiješali gene svojih roditelja (mojih prabaka i pradjedova), prije nego su ih dali mojim roditeljima, pa oni meni, a ja njima dvojici. Želite li da budem još točniji? Vjerojatno ne. Jeste li shvatili čemu služi seks? Nekim, vrlo ne-seksi stvarima, zar ne?
*Stavovi izneseni u kolumnama i komentarima osobni su stavovi autora i ne odražavaju nužno stav redakcije portala Index.hr. Navedeni stavovi ne odražavaju ni stav bilo koje ustanove, subjekta ili objekta s kojima je povezan autor.
**** Doktor medicine Janoš Terzić redoviti je profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu u Splitu. Radio je na University of Connecticut Health Center i University of California San Diego, a usavršavao se na institutima Max Planck u Göttingenu i Tübingenu te na Ludwigovom institutu u Uppsali i na Imperial Collegeu u Londonu. Objavio je 42 znanstvena rada koji su u WoS-u citirani preko 3 900 puta. Dobitnik je više domaćih nagrada te nekoliko EMBO-ovih i jedne Fulbrightove stipendije. Bavio se genetskim istraživanjima i proučavanjima unutarstaničnog signaliziranja, a danas istražuje razvoj raka mokraćnog mjehura i jetre.
Želite li momentalno primiti obavijest o svakoj objavljenoj kolumni naših vrhunskih znanstvenika, instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: Index Lab.
Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.