SEZONSKO cjepivo protiv gripe, kada se ubrizga u tkivo tumora, djeluje kao imunoterapija i značajno usporava njegov razvoj, pokazalo je novo istraživanje.

Ideja da bi se stanice raka mogle uništavati pomoću dizajniranih virusa bila je svojevremeno vrlo popularna u medicini. Plan je bio da se virusi modificiraju na takav način da napadaju isključivo stanice raka. Naime, virusi tijekom svojeg razvoja često razaraju stanice u kojima se multipliciraju kako bi se nastavili širiti organizmom pa se pretpostavljalo da bi modificirani virusi mogli razarali stanice raka.

Napadanje raka modificiranim virusima

Neka preliminarna istraživanja davala su optimistične rezultate jer su neki veliki tumori znali gotovo potpuno nestati.

Međutim, rezultati nisu bili konzistentni, a bilo je i određenih komplikacija. Jedan od problema bilo je to što je obrambeni sustav bolesnika reagirao na viruse i razvijao imunitet na njih tako da se ista tehnika mogla koristiti samo jednom. Osim toga, pokazalo se da je za dio smrti tumorskih stanica bio zaslužan obrambeni sustav, a ne virusi.

Virusne infekcije mogu biti zaštita od razvoja tumora

Ipak, brojna istraživanja pokazivala su da bi se virusi na neki način mogli uključiti u borbu protiv tumora kroz aktiviranje obrambenog sustava.

Primjerice, neka istraživanja pokazala su da infekcije i cijepljenja virusom gripe kasnije usporavaju razvoj tumora u njegovom nastajanju.

Obrambeni sustav čovjeka u ranoj fazi razvoja uči prepoznavati vlastite stanice po peptidima i proteinima koji su ispoljeni na njihovim površinama. Na taj način tijelo razlikuje svoje stanice od svih stranih tijela i organizama poput bakterija i virusa te čak transplantiranih organa pa vlastite stanice uglavnom nikada ne napada (osim u slučaju autoimunih bolesti), dok sve što doživljava kao strano nastoji napasti i uništiti.

Većina tumorskih antigena (TAA) vlastite su molekule svojstvene stanicama organizma domaćina, međutim one se nenormalno ispoljavaju u stanicama raka i tako postaju metom antitumorskih imunoloških odgovora. Antitijela i T stanice koje prepoznaju i napadaju spomenute tumorske antigene pronađene su čak i kod zdravih pojedinaca, a povezane su sa smanjenim rizikom za razvoj raka tijekom života.

No zanimljivo je da je niži rizik od raka također povezan s poviješću febrilnih virusnih bolesti poput gripe. Razlog tome je činjenica da virusne infekcije i upalni procesi mogu dovesti do prolaznog pojačanog ispoljavanja nenormalnih oblika vlastitih molekula od kojih su neke tumorski antigeni i tako potaknuti stvaranje antitijela i T stanica koje će razviti imunitet ne samo za viruse, već i za tumorske antigene.

Oboljeli od gripe i tumora rjeđe umiru

U novoj studiji, predstavljenoj u PNAS-u, znanstvenici su iskoristili činjenicu da imunološki odgovori nisu uvijek difuzni, odnosno rasprostranjeni po cijelom tijelu. Naprotiv, stanice obrambenog sustava najčešće se organiziraju tako da djeluju lokalno, na mjestu koje je inficirano. Ondje međusobno komuniciraju i organiziraju napade na takav način da u njima strada što manje zdravog tkiva.

Tu treba razumjeti da nesposobnost imunološkog sustava da uništava tumorske stanice ne proizlazi samo iz njihove sličnosti s vlastitim zdravim stanicama. Problem je također u tome što u organizmu postoje signalni sustavi koji s dobrim razlogom nastoje spriječiti napade imunoloških stanica na vlastita zdrava tkiva. U posljednje vrijeme znanstvenici su razvili cijeli niz lijekova koji olabavljuju ova samonametnuta ograničenja, za što je 2018. dodijeljena Nobelova nagrada. Ti lijekovi tzv. "hladan" imunološki odgovor, u kojem prevladavaju signali koji stišavaju obrambene reakcije, pretvaraju u "vrući" odgovor koji omogućuje aktivan napad na tumore.

No ne reagiraju svi ljudi dobro na takve lijekove, što otvara pitanje postoje li neki drugi načini za aktiviranje obrambenog sustava na mjestu na kojem se nalazi tumor. Jedna moguća opcija je da se tumori ciljaju različitim patogenima koji bi povećali napade na same tumore, što smo već ranije spomenuli.

Kako bi provjerili zbiva li se takva reakcija kod ljudi, znanstvenici su identificirali preko 30.000 ljudi koji su liječeni zbog raka pluća i među njima pronašli one kojima je dijagnosticirana gripa. Obično se smatra da je takva kombinacija vrlo opasna za bolesnike, međutim pokazalo se da je u toj skupini smrtnost bila manja nego kod onih koji su imali tumore, ali nisu oboljeli od gripe.

"Otkrili smo da su pacijenti koji su imali jednu ili više hospitalizacija zbog infekcije virusom gripe tijekom razvoja raka pluća pokazali smanjenu specifičnu smrtnost od raka pluća i ukupnu smrtnost (pogledajte grafike), u skladu s našim opažanjima na mišjim modelima. Važno je istaknuti da je vrijeme do smrti specifično za rak pluća i ukupne smrtnosti kod 25% od svake populacije produljeno za 12, odnosno 19 mjeseci, za pacijente koji su bili jednom ili više puta hospitalizirani zbog infekcija virusima gripe tijekom razvoja raka pluća", pišu u studiji autori.

Nije potrebna stvarna upala, dovoljno je cjepivo

U sljedećem koraku znanstvenici su svoju hipotezu testirali na miševima. Njima su transplantirali stanice melanoma, agresivnog raka kože, u pluća. Melanom su odabrali zato što se stanice kože, a tako i tumora kože, ne mogu zaraziti gripom. Cilj im je bio provjeriti moraju li se same stanice tumora zaraziti virusom kako bi se povećao imunološki odgovor na njih. Pokazalo se da ne trebaju. Aktivna zaraza pluća virusom onemogućila je stanicama melanoma da se prime u plućima i dalje šire. Rezultati su pokazali da efekt nije bio ograničen samo na lokalnu infekciju jer je ona inhibirala čak i tumore koji se nisu nalazili točno na mjestu infekcije. Efekti su bili slični kada su miševima u pluća usađene stanice raka dojke.

Sve ovo konzistentno je s pojačanim djelovanjem obrambenog sustava koji reagira na prisutnost virusa, odnosno uzročnika infekcije. Drugim riječima, stimulacija infekcijom potiče opću aktivaciju obrambenog sustava koji se oslobađa ugrađenih ograničenja namijenjenih za sprečavanje napada na zdrava tkiva i omogućava napad na tumorske stanice.

Znanstvenike je također zanimalo treba li se dogoditi stvarna upala da bi se obrambeni sustav aktivirao ili je dovoljno ubrizgati inaktivirane viruse kakvi se koriste u cjepivima. Pokazalo se da su zagrijavanjem inaktivirani virusi bili dovoljni. To ne čudi jer se oni u cjepivima također koriste za pokretanje obrambenog sustava.

U sljedećem koraku znanstvenici su istražili bi li ovogodišnje sezonsko cjepivo protiv gripe bilo učinkovito. Ubrizgali su ga miševima na mjesto na kojem im je usađen tumor. Rezultati su pokazali da je ono značajno usporilo razvoj tumora i istovremeno razvilo imunitet miševa na gripu.

Ne djeluju sva cjepiva i na svim mjestima

U istraživanju je zanimljivo i neobično to da miševi nisu jednako dobro reagirali na sva cjepiva i u svim okolnostima (grafikoni gore). Neučinkovitim su se pokazala ona koja su sadržavala pojačivače, odnosno adjuvanse, kemikalije kojima je svrha da pojačaju pamćenje obrambenog sustava. Iz toga se može zaključiti da je u ovoj metodi manje stvar u stimulaciji obrambenog sustava za dugotrajnu borbu, a više u pokretanju njegove trenutačne akcije.

Također, cjepivo je bilo učinkovitije u ranoj fazi razvoja primarnog tumora nego u slučaju metastaza.

Osim toga, pokazalo se da je važno odabrati pravu lokaciju za ubrizgavanje cjepiva. Naime, cjepivo ubrizgano u jedno plućno krilo djelovalo je u oba, ali nije djelovalo ako je bilo ubrizgano u mišićno tkivo. Štoviše, neka ranija istraživanja istog tima pokazala su da upalni proces koji je uzrokovan na drugom mjestu, a ne u plućima u kojima se nalazio tumor, potiče rast tumora tako što preusmjerava djelovanje obrambenog sustava na drugo mjesto, a ne na ono na kojem je potrebno.

Istraživanja će trebati potvrditi na ljudima jer brojne metode koje djeluju na životinjama ne djeluju na ljudima. No ona potvrđuju sam biološki mehanizam i generalnu ideju da stanice obrambenog sustava mogu biti moćno oružje u borbi protiv raka ako se njihovo djelovanje na pravilan način potakne. A čini se da bi cjepivo protiv gripe moglo biti djelotvorno barem protiv nekih tumora.