PROIZVODNJA lijekova protiv starenja u narednim će desetljećima vrlo vjerojatno postati jedan od najunosnijih biznisa na svijetu.

Neki lijekovi, koji imaju neke blagotvorne učinke, a nemaju poznatih ozbiljnijih nuspojava, već se mogu naći na tržištu, no stručnjaci procjenjuju da bi ih značajno više moglo stići kroz pet do deset godina. Prema najavama znanstvenih medija, jedan bi trebao biti odobren u narednih nekoliko tjedana.

Farmaceutski divovi na oprezu

Zanimljivo je pritom vidjeti da velike farmaceutske kompanije za sada nisu spremne za velika ulaganja u to područje, da su pomalo na oprezu. Stručnjaci smatraju da je razlog takvom ponašanju najvjerojatnije činjenica da su lijekovi protiv starenja nešto što zahtijeva prilična ulaganja, dok će se njihova učinkovitost i neštetnost s nekom ozbiljnijom sigurnošću moći potvrditi tek kroz više desetljeća primjene. To pak znači da bi sada trebalo puno trošiti dok bi se na veće profite moralo dosta čekati.

Osim toga, problem je u tome što bi trebalo provesti dugogodišnja klinička istraživanja u kojima bi sudjelovale na tisuće sudionika od kojih bi pola trebalo uzimati lijekove, a pola placebo. No tko će i kako odlučiti kome će se davati što? Istina, slične studije nisu potpuno bez presedana. Provedene su s lijekovima za snižavanje kolesterola i za dijabetes, međutim, koštale su na stotine milijuna dolara.

Još jedan od ključnih razloga zbog kojih bi velike farmaceutske kompanije mogle biti na oprezu vjerojatno treba tražiti u činjenici da je u nedavnoj prošlosti bilo nekoliko lijekova koji su obećavali, a u konačnici ipak nisu ispunili očekivanja. Među njima se posebno isticao spoj resveratrol, antioksidans koji se može naći u kožici grožđa i crvenom vinu. Godine 2013. kompanija GlaxoSmithKline odustala je od ulaganja u Sirtris Pharmaceuticals koji je 2008. kupila za 720 milijuna dolara, u trenutku kada je razvijao brojne lijekove na bazi resveratrola. Ta molekula u eksperimentima je produžavala život stanica kvasca za oko 50%, a djelovala je i na neke druge pokusne životinje poput crva oblića. No kada je testirana na ljudima, efekti su izostali.

Unatoč teškom udarcu, biotehnološke kompanije nastavile su raditi na raznim novim lijekovima. Naime, problem Sirtrisa bio je u tome što se koncentrirao na jednu vrstu molekule, a poznato je da oko 90% eksperimentalnih lijekova koji se potvrde u istraživanjima na miševima ne djeluje na ljude. Čak i ako djeluju, ne znači nužno da će dogurati do tržišta jer mogu imati neželjenih nuspojava. Stručnjaci procjenjuju da je razina uspjeha lijekova kandidata otprilike jedan na 5.000.

Nismo programirani za toliku starost

Kada je riječ o produljenju života, naći će se mnogo ljudi koji će opravdano reagirati pitanjem – čemu? U posljednjih 150 godina očekivano trajanje ljudskog života udvostručeno je s oko 40 godina krajem 19. stoljeća na više od 80 danas. No istovremeno nije postignut jednak uspjeh u prevenciji i liječenju bolesti krvožilnog sustava, raka, dijabetesa, kroničnih upala, slabljenja imuniteta i drugih problema karakterističnih za starenje.

Za ilustraciju, od 2000. do 2015. očekivano trajanje života prilikom rođenja u razvijenim zemljama produljilo se za oko 5 godina na 85. Međutim, broj zdravih godina života povećao se nešto manje - za oko 4,6 godina. U prosjeku danas ljudi oko 20 godina provode u stanju koje se naziva starački morbiditet, odnosno pobol.

Stvar je u tome da su ljudi evolucijski očito programirani za kraće očekivano trajanje života. Biološki gledano, starenje je progresivan gubitak sposobnosti tijela da se popravlja i obnavlja. To je rezultat evolucije. Naime, kada smo mladi, oštećenja stanica smanjuju našu sposobnost reprodukcije, što je evolucijska prilagodba koja sprječava da se ona prenose na potomstvo. No evolucija nije stigla pozitivno regulirati problem starenja i oštećenja u posljednjim desetljećima života koja su danas prestala biti luksuz rijetko vitalnih pojedinaca s dobrim genima, zdravim životnim navikama i posebnom srećom. Učestalost gotovo svih kroničnih bolesti počinje naglo rasti nakon 60. godine.

U fokusu su problemi starenja, a ne produljenje života

Znanost se stoga posljednjih godina sve više bavi rješavanjem, odnosno ublažavanjem problema starenja, a ne toliko produljenjem trajanja života. Naravno, za očekivati je da će se i samo trajanje života produljiti ako se uspiju ublažiti neke posljedice starenja. No to će više biti nuspojava nego cilj.

Danas se ovim problemima na razne načine u svijetu bavi 50-ak biotehnoloških kompanija koje razvijaju desetke različitih lijekova i istražuju desetke bioloških putova. Velika je vjerojatnost da će većina tih napora završiti u nekoj slijepoj ulici. No bit će dovoljno da ih nekoliko uspije.

Trenutno se najviše ulaže u tzv. senolitike, lijekove koji ciljaju i uništavaju pohabane, odnosno istrošene stanice koje se nakupljaju starenjem. To su stanice koje su doživjele nepopravljiva oštećenja i ušle u stanje koje se naziva senescencija, u kojem prestaju s djelovanjem i čekaju da budu uništene. Taj mehanizam najvjerojatnije se razvio kako bi se spriječila njihova transformacija u stanice raka. Senescentne stanice uobičajeno se uklanjaju, međutim, sa starenjem proces čišćenja slabi pa se one nakupljaju i uzrokuju oštećenja tkiva i organa. Primjerice, takve stanice proizvode razne proupalne proteine, a njihovo dugotrajno lučenje nalazi se u podlozi niza kroničnih upalnih bolesti. Kronična upala povezana je s nastankom tumora, ateroskleroze i dijabetesa tipa 2, osteoartritisa, Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. Istraživanja su pokazala da se, kada se senescentne stanice presade mladim miševima, ubrzava njihovo starenje.

Senescencijom se, među ostalima, bavi biotehnološka kalifornijska kompanija UNITY Biotechnology. Ona je krajem siječnja objavila da je pokrenula prvu fazu kliničkih istraživanja lijeka UBX0101 koji bi kod oboljelih od teških oblika osteoartritisa trebao djelovati na senescentne stanice. 

Neke druge kompanije bave se istraživanjem lijekova koji ne bi trebali uništavati takve stanice, već bi ih trebali poticati da obnavljaju svoje funkcije i počinju se ponovno dijeliti. Neki od tih lijekova, koji se nazivaju senomodifikatorima, temelje se na ranije spomenutom resveratrolu.

Smanjenje starosti mišića

David Sinclair sa Sveučilišta Harvard i njegovi suradnici već provode istraživanja na ljudima, a preliminarni rezultati obećavaju jer njihov koenzim NAD+ ne pokazuje nikakve štetne nuspojave.

Starenjem mišići gube tonus i također razvijaju rezistenciju na inzulin. Bez inzulina stanice nisu sposobne preuzeti glukozu koja im je neophodna za njihove aktivnosti. Starenje uzrokuje pad razina koenzima NAD+, čime se smanjuje sposobnost stanica da proizvode ATP u mitohondrijima koji služe za pohranjivanje energije. U provedenim istraživanjima razine NAD+ kod miševa starenjem su se prepolovile. Tim je prošlog prosinca u časopisu Cell objavio studiju u kojoj je miševima uz pomoć koenzima NAD+ drastično smanjio funkcionalnu starost mišića. Efekti su bili slični učincima zdrave prehrane i tjelovježbe.

Lijek koji liječi dijabetes mogao bi liječiti i starost?

Istraživanja se rade i s molekulama koje bi mogle pomlađivati bijele krvne stanice kako bi one uspješnije čistile senescentne stanice.

U fokusu je također i metmorfin, lijek za dijabetes tipa 2 koji je u SAD-u odobren još prije 70 godina. Naime, neka istraživanja na životinjama pokazala su da produljuje život oblića za 57%, a miševa za oko 6%. Budući da ga milijuni ljudi već desetljećima koriste, pokazalo se da se dobro podnosi, odnosno da nema nekih štetnih nuspojava, čak i kada se kontinuirano uzima kao terapija. Naprotiv, pokazao je određene pozitivne efekte na uobičajene staračke bolesti kod ljudi koji su ga koristili kao terapiju šećerne bolesti.

Dr. Nir Barzilai, direktor Instituta za istraživanje starenja na Albert Einstein Collegeu of Medicine dizajnirao je istraživanje nazvano “Targeting Aging with Metformin” (TAME) koje bi se trebalo provesti na oko 3000 sudionika u dobi između 65 i 79 godina kod kojih bi se pratio tzv. kompozitni primarni ishod kardiovaskularnih bolesti, raka, demencije i smrti. TAME je tako uređen da bi mogao otkrivati odgađanje bilo kojeg od ishoda. No pitanje je hoće li Barzilai i njegovi suradnici uspjeti prikupiti dovoljno novaca za provođenje tako zahtjevnog istraživanja.

Neka istraživanja pokazala su da metformin kod oboljelih od dijabetesa tipa 2 ne djeluje povoljno samo na razine inzulina već i na druge bolesti povezane sa starenjem. Među ostalim, utvrđeno je da povoljno utječe na metaboličke i stanične procese povezane sa starenjem kao što su upalni procesi, autofagija i stanična senescencija. Kod oblića metformin je također uzrokovao pozitivne promjene u mikrobiomu, odnosno u populaciji bakterija u probavnom sustavu. No sve ove efekte tek treba jasno potvrditi na ljudima.

Dijete, gladovanje i lijek rapamicin

Još jedan lijek koji se intenzivno istražuje je rapamicin koji je razvijen za potrebe transplantacije i djeluje tako da potiskuje obrambeni sustav. No on također djeluje na proteinski kompleks u stanicama nazvan mTOR koji ima važnu ulogu u procesu starenja.

Najnovija istraživanja također pokazuju da bi neke staračke bolesti mogle uzrokovati bakterije. Prema studiji nedavno objavljenoj u časopisu Science Alzheimer bi mogla uzrokovati bakterija Porphyromonas gingivalis koja napada ljudske desni.

mTOR se evolucijom razvio kao signalni sustav koji organizam obavještava o prisutnosti hranjivih tvari. Kada jedemo, on se aktivira i poručuje stanicama da se hrane i dijele. Kada hrane nema, on se isključuje i pokreće procese kao što je autofagija u kojoj organizam razgrađuje vlastite nefunkcionalne organele i molekule kako bi došao do potrebne energije. Takav proces ima pozitivan učinak na starenje jer se njime stanice čiste od otpada. Istraživanja su pokazala da je kod starijih životinja mTOR stalno u uključenom stanju. Rapamicin tu ima funkciju inhibitora odnosno prekidača koji isključuje mTOR te omogućuje autofagiju i čišćenje bez izgladnjivanja.

Konačno, postoje i prirodni načini rješavanja navedenih problema kroz razne dijete kojima se provodi restrikcija unosa kalorija ili pak kroz dijete koje uključuju razdoblja gladovanja.

Sve u svemu, desetljeće koje dolazi moglo bi donijeti brojne inovacije u znanosti koje bi mogle imati važan učinak na kvalitetu života milijardi. One bi također mogle rasteretiti zdravstvene sustave koji se danas praktički urušavaju pod teretom bolesti povezanih sa starenjem. Primjerice, u SAD-u oko 80% troškova zdravstva odlazi na liječenje takvih bolesti i mjeri se u bilijunima dolara.