TIM ZNANSTVENIKA s Medicinskog fakulteta u Rijeci otkrio je mehanizam koji u masnoj jetri dovodi do oštećenja koja su danas postala jedan od glavnih razloga za presađivanje jetre.

Ovo otkriće, predstavljeno u vrhunskom časopisu Science Immunology, posebno je važno u suvremenom svijetu, a osobito u Hrvatskoj, budući da sve veći udio populacije ima prekomjernu težinu, što uglavnom podrazumijeva i masnu jetru.

Hrvati u vrhu EU po debljini

Poznato je da Hrvati spadaju u sam vrh EU po udjelu ljudi s prekomjernom težinom. Nove procjene pokazuju da u takvoj situaciji oko 40% populacije ima tzv. masnu jetru. Reakcija obrambenog sustava na masnoće u jetri u oko 25% slučajeva uzrokuje razvoj nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) koji može rezultirati oštećenjima koja mogu završiti cirozom jetre i hepatocelularnim karcinomom.

Prof. Bojan Polić s Medicinskog fakulteta u Rijeci, jedan od autora novog istraživanja, kaže da problem nije rezerviran samo za starije.

"Kod nas u Hrvatskoj sve više ljudi, čak i mladih ima problem s masnom jetrom", kaže Polić.

Masne stanice oglašavaju alarm

Proces počinje nakupljanjem masnoća u stanicama jetre. To uzrokuje poremećaje u funkcijama i stres u stanicama.

Polić ističe da stanice stres u kojem se nalaze počinju izražavati na svojoj površini.

"One počnu ispoljavati proteine stresa koje prepoznaje jedan receptor na imunosnim stanicama, leukocitima koji se zove NKG2D", kaže Polić.

"Kada su stanice pod stresom, što uključuje i infekcije, one na svojoj površini počinju ispoljavati molekule koje se nazivaju stres ligandima. Oni su alarm imunološkom sustavu da nešto nije u redu sa stanicom te da je treba eliminirati, blokirati ili na neki način ograničiti njezino prisustvo", tumači Polić.

Kako nastaju oštećenja?

U novom istraživanju riječki je tim otkrio da masne stanice ispoljavaju ligande koje prepoznaje aktivacijski receptor NKG2D koji se nalazi na imunosnim stanicama, prvenstveno na limfocitima T i limfocitima NK (grafika dolje).

To u tkivu pokreće upalu koja uobičajeno ima korisnu svrhu. Kad god je nešto u tkivu loše, bilo da traje infekcija ili se razvija tumorska transformacija ili je na djelu neki metabolički stres, obrambeni sustav pokreće reakciju kojoj je svrha uništavanje stanica koje su postale problematične te konačno regeneracija tkiva.

Legenda: NASH - znači nealkoholni steatohepatitis (od engl. non-alcoholic steatohepatitis), MAFL- znači s metabolizmom povezana masna jetra (od engl. Metabolic associated fatty liver). Mijeloidne stanice - u njih spadaju makrofagi /monociti, neutrofili i neke druge stanice. 

Upala ima dobru i lošu stranu

No Polić ističe da upala uz korisnu funkciju ima i lošu stranu.

"Osobito to vrijedi ako upala postane kronična, što se zna događati u masnoj jetri. U tom slučaju pokreće se mehanizam reparacije umjesto regeneracije. Regeneracija bi značila oporavak i normalno funkcioniranje jetre. U slučaju reparacije dolazi do zamjene oštećenih stanica fibroznim i stvaranja ožiljaka koji više nisu funkcionalni. Ako to stanje potraje, dolazi do fibroze i potpunog pregrađivanja jetre ožiljkastim tkivom pa ona postaje nefunkcionalna te bolest završava cirozom. U takvoj situaciji jedino rješenje je presađivanje jetre", tumači Polić.

Riječki tim u svojem je istraživanju otkrio da se ispoljavanje liganada stresa u masnoj jetri događa vrlo rano.

"To smo utvrdili na mišjem modelu. Upala i fibroza kod miševa hranjenih masnom dijetom počinju nakon 16 tjedana, međutim ligandi stresa počinju se ispoljavati već nakon jedan do dva tjedna. Limfociti koji postoje u jetri koji imaju receptor NKG2D prvi reagiraju na ispoljavanje liganada stresa i počinju lučiti citokin interleukin 17 koji pokreće cijelu kaskadu reakcije što sve stvara podlogu za razvoj fibroze", kaže Polić.

Potvrda na mišjim modelima

Kako bi utvrdili je li receptor NKG2D odgovoran za nastajanje fibroze, riječki su znanstvenici genski modificirali miševe tako da nemaju gen za njegovo stvaranje.

"U novom radu utvrdili smo da kada genetički uklonimo taj receptor na limfocitima, odnosno kada koristimo genetski modificirane miševe kojima nedostaje gen za stvaranje NKG2D, tada ne dolazi do razvoja upale i fibroze u jetri, iako je steatoza i dalje prisutna. Dakle, masne stanice su i dalje nagomilane, ali se ne javlja inicijalni faktor koji pokreće upalu", tumači Polić.

Koraci do eventualnog lijeka

Ovo otkriće moglo bi omogućiti razvoj lijekova koji bi mogli djelovati na prepoznati mehanizam.

"Lijekovi bi mogli blokirati reakciju između liganda stresa i receptora NKG2D ili bi mogli blokirati samu signalizaciju, odnosno aktivaciju stanica. Tu postoji više različitih razina na koje bi se moglo djelovati a da se pritom ne šteti drugim stanicama imunosnog sustava. Kada blokirate nešto u obrambenom sustavu, uvijek možete blokirati i nešto korisno. No kada znate kako mehanizam funkcionira, onda možete dizajnirati vrlo specifične lijekove koji bi mogli vrlo specifično blokirati problematičan mehanizam u jetri", pojasnio je Polić.

Moguća upotreba u dijagnostici

Da stvar uistinu funkcionira, tim nije utvrdio samo na miševima programiranim da ne stvaraju NKG2D već i na ljudskom tkivu.

"Od kliničara smo dobili ljudski materijal na kojem smo odradili dio istraživanja. Našli smo da masne stanice u ljudskoj jetri ispoljavaju ljudske ligande stresa. Također smo našli da broj stanica limfocita koji su inače prisutni u jetri korelira s progresijom bolesti. To podrazumijeva da bi se ovaj mehanizam također mogao iskoristiti za dijagnostiku. Naime, danas je zlatni standard za progresiju bolesti biopsija jetre, što je invazivna metoda koja može imati svoje loše posljedice. Kada bi se pokazalo da je korelacija koju smo utvrdili pouzdana, mogli bi se uzimati uzorci krvi iz kojih bi se na temelju broja limfocita moglo zaključiti o razvoju bolesti. No za to bi trebalo provesti puno veće kliničke studije. Mi smo samo htjeli vidjeti funkcionira li taj mehanizam i kod ljudi", rekao je Polić.

Rad gotovo potpuno odrađen u Rijeci

Prvi autori novog rada su Sonja Marinović, Maja Lenartić i Karlo Mladinić, a istraživanje su vodili prof. Felix Wensveen i Bojan Polić sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci.

Ono je ostvareno u suradnji s Klinikom za internu medicinu i patologiju KBC-a Rijeka, koja je osigurala uzorke, te sa stručnjacima iz više zemalja. Međutim, glavnina istraživanja odrađena je u Rijeci.