VIŠE od stotinu godina smatralo se da se oboljeli od Alzheimerove bolesti ne mogu oporaviti od oštećenja u mozgu koja ona izaziva. Zbog toga su se znanstvena istraživanja do sada uglavnom bavila prevencijom te bolesti ili njezinim usporavanjem, a ne i oporavkom.

To se promijenilo s novom studijom objavljenom u časopisu Cell Reports Medicine, u kojoj je tim znanstvenika iz University Hospitals, Case Western Reserve Universityja i medicinskog centra Louis Stokes Cleveland VA odlučio provjeriti može li se mozak koji je već teško pogođen uznapredovalom Alzheimerovom bolešću oporaviti.

Problem ravnoteže molekule NAD+

Istražujući Alzheimerovu bolest na mišjim modelima te na uzorcima mozga oboljelih ljudi, tim je pokazao da je jedan od glavnih pokretača te bolesti nemogućnost mozga da održava normalne razine ključne stanične energetske molekule NAD+. Štoviše, utvrdili su da održavanje pravilne ravnoteže NAD+ može čak obrnuti tijek bolesti, a ne samo spriječiti njezino napredovanje.

Razina NAD+ starenjem prirodno opada u cijelom tijelu, uključujući mozak. Kada se naruši njezina ravnoteža, stanice s vremenom gube sposobnost obavljanja ključnih procesa potrebnih za normalno funkcioniranje i preživljavanje. Novo istraživanje pokazalo je da je pad razine NAD+ u mozgu osoba s Alzheimerovom bolešću znatno izraženiji nego kod zdravih osoba, a isti obrazac uočen je i u mišjim modelima.

Prof. dr. Srećko Gajović, v.d. ravnatelja Biomedicinskog istraživačkog središta Šalata, kaže da novi rad ukazuje na to da bi osnovni mehanizam terapije za Alzheimer mogla biti uspostava ravnoteže NAD+.

"To je mala molekula koja sudjeluje u brojnim kemijskim reakcijama, pogotovo onima u mitohondrijima koji su povezani s energetikom stanice. Već od prije bilo je poznato da razina NAD+ pada sa starenjem, te da je osobito smanjena u Alzheimerovoj bolesti", dodao je Gajović.

Mišji modeli

Iako je Alzheimerova bolest specifična za ljude, ona se može proučavati u laboratoriju pomoću genetski modificiranih miševa koji nose mutacije odgovorne za razvoj bolesti kod ljudi.

U novom istraživanju korištena su dva takva modela. Jedna linija miševa nosila je više ljudskih mutacija povezanih s obradom amiloida, dok je druga imala mutaciju u ljudskom tau-proteinu. Ove mutacije već su ranije povezane s Alzheimerom.

Obje skupine miševa razvile su oštećenja mozga vrlo slična onima koja se vide kod Alzheimerove bolesti. Barijera koja inače štiti mozak od štetnih tvari počela je propuštati, živčana vlakna su se postupno raspadala, a u mozgu se javila dugotrajna upala. Istodobno je oslabjela sposobnost stvaranja novih moždanih stanica u dijelu mozga važnom za pamćenje, a komunikacija između živčanih stanica postala je lošija. Sve to pratila su opsežna oštećenja stanica. Zbog tih promjena miševi su imali ozbiljne probleme s pamćenjem, učenjem i snalaženjem, vrlo nalik onima koje imaju ljudi oboljeli od Alzheimerove bolesti.

Spoj važan za ravnotežu NAD+

Nakon što su utvrdili pad razine NAD+ u mozgu ljudi i miševa s Alzheimerovom bolešću, znanstvenici su ispitali može li se bolest zaustaviti sprječavanjem tog pada prije pojave simptoma te može li se obnavljanjem ravnoteže NAD+ u kasnijoj fazi bolesti postići njezin preokret.

Ravnotežu NAD+ znanstvenici su uspostavili primjenom spoja P7C3-A20 koji je razvijen u njihovom laboratoriju.

Rezultati su bili iznenađujući. Očuvanje ravnoteže NAD+ zaštitilo je miševe od razvoja Alzheimerove bolesti, a tretiranje životinja s već uznapredovalom bolešću omogućilo je mozgu da popravi glavna oštećenja uzrokovana mutacijama. U oba modela miševi su u potpunosti povratili kognitivne sposobnosti.

Oporavak je pratio i povratak razina tau-proteina 217 u krvi na normalne vrijednosti. To je dodatno potvrdilo da je došlo do stvarnog preokreta bolesti jer je tau-protein 217 biomarker Alzheimerove bolesti kod ljudi.

"Bili smo iznimno uzbuđeni i ohrabreni rezultatima", rekao je dr. Andrew A. Pieper, glavni autor studije.

"Obnova energetske ravnoteže mozga dovela je do patološkog i funkcionalnog oporavka u oba modela uznapredovale Alzheimerove bolesti. Činjenica da smo to vidjeli u dva vrlo različita životinjska modela, s različitim genetskim uzrocima, snažno podupire ideju da bi obnova ravnoteže NAD+ mogla pomoći i oboljelim ljudima."

Postoje suplementi, no potreban je oprez

Zanimljivo je da se u SAD-u mogu bez recepta kupiti dodaci prehrani koji služe kao prekursori NAD+. No, Pieper upozorava da su oni u životinjskim modelima pokazali sklonost podizanju razine NAD+ do opasno visokih vrijednosti koje mogu potaknuti razvoj raka.

Pristup korišten u novoj studiji temelji se na agensu koji omogućuje stanicama da zadrže odgovarajuću ravnotežu NAD+ u uvjetima jakog stresa bez pretjeranog podizanja razine te molekule. "To je iznimno važno u kontekstu kliničke primjene", naglasio je Pieper.

Gajović kaže da je testiranje molekule P7C3-A20 na mišjim modelima pokazalo da ona regulira brojne metaboličke puteve poremećene kako u mišu, tako i u oboljelih ljudi te da razine NAD+ održava na razinama koje nisu ni preniske ni previsoke.

"To zasigurno ulijeva optimizam za mogući uspjeh sličnog lijeka kod čovjeka", dodao je. Autori su najavili da će njihov sljedeći korak biti klinička ispitivanja na ljudima.

Važno otkriće mehanizma oporavka

Gajović kaže da nadu pruža tvrdnja autora da se Alzheimerova bolest može ne samo zaustaviti, već i njezini simptomi smanjiti, odnosno pacijenti oporaviti.

"Simptomi ove neurodegenerativne bolesti rezultat su gubitka neurona koji počinje puno ranije nego li oboljeli primijeti probleme. Zato se u ovom istraživanju na miševima razmatra ne samo postoji li funkcionalni oporavak, već i koji mehanizmi vode do njega.

Poboljšanje se bazira na zaustavljanju gubitka neurona, pojačanoj sinaptičkoj plastičnosti, kao i na većem značenju mladih neurona koji nastaju u mišjem mozgu. Autori rada to nazivaju otpornošću mozga na oštećenje, te tvrde da poboljšanje simptoma ne mora nužno biti povezano s vraćanjem izgubljenih neurona, već da otporni mozak to nadoknađuje prilagodbom na nastalo oštećenje", tumači Gajović.

Suplementi su kontroverzni

Naš znanstvenik upozorava da je djelovanje NAD+ i njegovih prekursora, koji su trenutno dostupni kao dodaci prehrani prilično kontroverzno.

"Za njih se tvrdi da mogu zaustaviti starenje, no njihovo korištenje može imati i značajne nuspojave. Za sada je nejasno, bi li se i ovakvim jednostavnim dodacima prehrani mogla uspostaviti ravnoteža NAD+, pogotovo u mozgu. Primjerice, NMN (Nikotinamid Mononukleotid) kao jedan od obećavajućih prekursora NAD+ još je uvijek pod povećalom Europske agencije za sigurnost hrane, koja bi ga eventualno mogla odobriti u kategoriji nove hrane, dakle kao dodatak prehrani koji se do sada nije koristio i ne možemo procijeniti njegovo dugoročno djelovanje. Na sličan način, treba biti oprezan i prema tvarima koje su, kao i u ovom istraživanju, djelotvorne kod miševa, jer otvoreno je pitanje bi li na sličan način bile djelotvorne u ljudi te bi li mogle izazivati neočekivane nuspojave", ističe Gajović.