Foto: Index/123rf/Wikipedia

Prof. Janoš Terzić, jedan od uglednih hrvatskih znanstvenika koji su odnedavno postali kolumnisti Indexa, svoj je prvi tekst posvetio fascinantno brzom razvoju genetike i biomedicinskih znanosti kojima se već danas uspješno liječe neke smrtonosne nasljedne bolesti. Čitanje ljudske DNA, baš kao i pronalaženje grešaka u genima i njihovo popravljanje, iz dana u dan postaje sve jeftinije, brže i učinkovitije; kreće se tempom koji do nedavno nitko nije mogao ni zamisliti. Što će sve biti moguće kroz nekoliko desetljeća, ovaj nam tekst daje tek naslutiti.

Svi bismo željeli biti barem malo drugačiji. Bolne i opasne plastične operacije kojima se podvrgavaju čak i najljepši glumci ili manekenke jasno govore koliko je jaka želja da budemo drugačiji. Imao sam bujnu kovrčavu kosu, a kao dječak želio sam imati ravnu da mogu praviti frizure po želji (kovrčava kosa, ako ne znate, više-manje stoji kako ona želi). Danas bih, naravno, prihvatio bilo kakvu kosu ;-). “Zašto je moja kosa puna uvojaka i otporna na češljanje, a prijateljeva ravna i podatna?” pitao sam se. Kosa je kovrčava zbog gena za kovrčavu kosu, ali suština mog propitivanja bila je kako promijeniti moju kosu. Odgovor je jasan - promjenom gena za kosu.

U vrijeme kada sam želio ravnu kosu nije bilo moguće mijenjati gene, ali danas to jest. Ne samo da ih je moguće mijenjati, već se to uvelike i radi. I to ne samo eksperimentalnih životinja nego i ljudi.

Prva izliječenja
 
Prvo mijenjanje gena u čovjeku napravljeno je 1990. godine. Liječnici su tada takozvanom genskom terapijom djevojčicama Ashanthi DeSilva i Cindy Kisik umjesto penicilina ili aspirina dali gen. Ashanthi i Cindy su zbog poremećaja u genu ADA bolovale od teške imunodeficijencije. Poljubac u obraz ili udah običnog zraka kod tako oboljele djece može izazvati smrtonosnu infekciju. Bolesnici moraju živjeti u sterilnom okolišu, udisati sterilan zrak i jesti sterilnu hranu, kao što je živio David Vetter, dječak koji je od iste bolesti umro 1984. godine (slika dolje).

Stvarni potencijal genske terapije zorno pokazuje studija o liječenju spinalne mišićne atrofije – SMA koja je objavljena prošli mjesec. Trenutno se SMA dosta spominje u medijima u vezi primjene skupog lijeka Spinraza. U ovoj studiji se zdravi gen SMA na virusnom nosaču (kao nosač gena korišten je virus iz porodice adenovirusa) intravenoznom injekcijom davao bolesnoj djeci (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706198). Sva tretirana djeca bila su živa u 20. mjesecu života (u usporedbi s 8 % koliko bi ih bilo živo bez ikakve terapije) te su sva pokazivala znakove poboljšanja kliničkog stanja bolesti. To su svakako vrlo ohrabrujući rezultati.
 
Opisanim postupkom ugrađuje se čitav zdravi gen u genom stanica bolesne djece, ali bolesni gen i dalje ostaje u njihovom genomu. Isto tako, nije moguće kontrolirati gdje će se zdravi gen ugraditi, zbog čega može doći do nekih neželjenih kliničkih posljedica. Stoga je već od prve primjene genske terapije bilo očito da su potrebne pouzdanije metode za mijenjanje gena. Takve su metode i pronađene. Nećete vjerovati – i one su otkrivene proučavanjem bakterijske otpornosti na viruse! Tim je metodama moguće među tri milijarde nukleotida svih naših gena pronaći jedan krivi nukleotid, koji se zatim može ispraviti, odnosno može se “ozdraviti” bolesni gen. Te novootkrivene tehnike ”uređivanja gena” (engl. gene editing) zovu su ZNF, TALEN te najučinkovitija i zadnja otkrivena je CRISPR-Cas9.

Iako su sve one relativno nove, spomenute tehnologije već se koriste za eksperimentalno liječenje ljudi. Tako je prije tri godine po prvi put koristeći tehnologiju uređivanja gena liječen AIDS. Dvanaestorici pacijenata s AIDS-om metodom ZNF izmijenjen je gen CCR5 u leukocitima, nakon čega su njihovi leukociti postali otporni na infekciju virusom HIV. Nakon tretmana polovici ispitanika više nije trebala antivirusna terapija, a zdravstveno stanje im se značajno popravilo.

Sljedeći primjer pokazuje potencijal uređivanja gena, no otvara i neke etičke dvojbe. Riječ je o genu MYBPC3 čije mutacije uzrokuju hipertrofičnu kardiomiopatiju, genetsku bolest u kojoj je srčani mišić abnormalno povećan, što dovodi do srčanog zastoja i rane smrti. U kolovozu ove godine profesor Shoukhrat Mitalipov sa Sveučilišta u Oregonu uspio je popraviti smrtonosnu mutaciju u genu MYBPC3 u 70 % oplođenih ljudskih jajnih stanica koristeći CRISPR-Cas9 tehnologiju (https://www.nature.com/articles/nature23305). Iako je potrebno još provjera, istraživanje pokazuje da je postupak poprilično precizan, odnosno da mijenja točno ono što treba izmijeniti te da je pouzdan. Trenutačno se CRISPR-Cas9 pokazuje kao dobra tehnologija te se već koristi u brojnim kliničkim studijama. Gotovo je sigurno da će ova metodologija donijeti nova rješenja za stare medicinske probleme. Dobrobiti genetske manipulacije moguće je koristiti i za bolesti koje nisu isključivo genetske, kao što je liječenje zloćudnih tumora ili kardiovaskularnih bolesti ili za genetsko modificiranje biljaka.

Ako mislite da genetske bolesti pogađaju druge ljude ili da služe samo za znanstvena otkrića, varate se. Zapravo smo pravi sretnici ako nas nije pogodila ni jedna od oko 10.000 monogenetskih bolesti. Procjenjuje se da svatko od nas nosi otprilike 20 ozbiljnih mutacija u genima koje smo naslijedili od roditelja, a ipak smo zdravi zato što imamo drugu zdravu kopiju tog istog gena. Nadalje, svaki pedeseti od nas nosi mutiran gen za gore spomenutu tešku bolest SMA. Roditelji na svoju djecu prenesu dvadesetak novih mutacija. Očigledno je kako je svatko od nas suočen s određenim rizikom razvoja genetske bolesti.
 
Za kraj, moj odgovor na pitanje s početka teksta: “Je li moguće uređivanjem gena izravnati kosu?” glasi: za sada nije jer nam nisu poznati svi geni i njihove varijante koje određuju karakteristike kose. No, hoće li to biti moguće kada upoznamo sve gene za frizuru? Tehnički gledano, vjerojatno hoće, ali po mojoj procjeni do tog trenutka treba još pedesetak godina istraživanja. Treba imati na umu da društvena zajednica, a ne znanstvene mogućnosti, određuje što se smije raditi. Osobno ne bih dozvolio izravnavanje kose uređivanjem nečijih gena, ali bih dopustio terapijsko uređivanja gena kod teških bolesti. Što vi mislite o tome?

Želite li momentalno primiti obavijest o svakoj objavljenoj kolumni naših vrhunskih znanstvenika, instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: Index Lab.

Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.

*Stavovi izneseni u kolumnama i komentarima osobni su stavovi autora i ne odražavaju nužno stav redakcije portala Index.hr. Navedeni stavovi ne odražavaju ni stav bilo koje ustanove, subjekta ili objekta s kojima je povezan autor.

**** Doktor medicine Janoš Terzić redoviti je profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu u Splitu. Radio je na University of Connecticut Health Center i University of California San Diego, a usavršavao se na institutima Max Planck u Göttingenu i Tübingenu te na Ludwigovom institutu u Uppsali i na Imperial Collegeu u Londonu. Objavio je 42 znanstvena rada koji su u WoS-u citirani preko 3 900 puta. Dobitnik je više domaćih nagrada te nekoliko EMBO-ovih i jedne Fulbrightove stipendije. Bavio se genetskim istraživanjima i proučavanjima unutarstaničnog signaliziranja, a danas istražuje razvoj raka mokraćnog mjehura i jetre.