ZNANSTVENICI su nedavno objavili da su razvili molekulu koja u stanicama raka djeluje poput sićušnog komada ljepila. Ona spaja protein povezan s nastankom tumora sa sustavom za zbrinjavanje staničnog otpada, nakon čega ga stanica sama označava i uništava.

U istraživanju objavljenom u srpnju u časopisu Science takva je molekula vrlo selektivno uklanjala protein KAT2A, važan za održavanje nekih zloćudnih procesa. Zaustavila je razmnožavanje stanica akutne mijeloične leukemije u laboratoriju, a djelovala je i u miševima kojima je presađen tumor ljudskog pacijenta.

No najvažniji proboj u ovom istraživanju nije otkriće još jedne moguće terapije protiv neke vrste raka. Rad pokazuje da bi se tom metodom mogao napasti mnogo širi raspon proteina nego što se dosad smatralo mogućim.

To ipak ne znači da je pronađen lijek koji će uskoro izliječiti sve dosad neizlječive bolesti. Molekula još nije ispitana na ljudima, no rad otvara vrata razvoju cijele klase lijekova poznatih kao molekularna ljepila.

Zašto su neki proteini nedostupni lijekovima?

Većina klasičnih lijekova djeluje po načelu ključa i brave. Molekula lijeka mora pronaći prikladnu udubinu na proteinu, vezati se za nju i blokirati ili promijeniti njegov rad (dolje lijevo). Problem je u tome što mnogi proteini nemaju takvo pristupačno vezno mjesto. Neki od najvažnijih pokretača raka imaju relativno glatku površinu ili djeluju preko kontakata s drugim proteinima pa ih je teško zahvatiti malom molekulom.

Takve mete često se opisuju kao nedostupne lijekovima. To ne znači da je bolest neizlječiva, nego da se problematični protein ne može jednostavno blokirati uobičajenim lijekom. Molekularna ljepila zaobilaze tu prepreku. Umjesto da izravno zaustave protein, povezuju ga s drugim proteinom koji će mu promijeniti funkciju ili ga poslati na uništenje (dolje desno).

Stanica dobiva nalog da ukloni opasni protein

Stanice oštećene ili nepotrebne proteine označavaju ubikvitinom, svojevrsnom naljepnicom koja poručuje da su "za otpad". U tome važnu ulogu imaju enzimi E3 ubikvitin-ligaze. Nakon što je označen, protein ulazi u proteasom, stanični stroj koji ga rastavlja.

Tu u igru ulazi molekularno ljepilo. Naime, ono dovodi štetni protein u dodir s E3 ligazom s kojom se inače ne bi susreo. Za razliku od klasičnog inhibitora, ono pokreće događaj nakon kojeg nestaje cijeli protein.

Prof. dr. sc. Bojan Polić, dr. med., redoviti profesor u trajnom zvanju i predstojnik Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci, za Index objašnjava da se ciljana razgradnja proteina, poznata pod kraticom TPD, razvija u potencijalno moćno oružje protiv zloćudnih i drugih bolesti.

"U ciljanoj razgradnji proteina najčešće se istražuju dva pristupa. U jednom se koriste molekule s dva vezna mjesta – jednim za ciljani protein, a drugim za sustav koji ga označava ubikvitinom. U drugom se koriste molekularna ljepila, manje molekule koje se specifično vežu uz metu i potiču njezino povezivanje sa sustavom za ubikvitinaciju, odnosno označavanje mete za razgradnju", tumači Polić.

Što su znanstvenici otkrili u studiji?

Tim Samuela Ojede, Meng Wang, Erica Fischera i suradnika iz Dana-Farber Cancer Institutea i drugih ustanova u svojem se istraživanju usredotočio na KAT2A. Taj protein sudjeluje u uključivanju i isključivanju gena te surađuje s poznatim pokretačima raka.

Razvijeno ljepilo povezalo je KAT2A s cereblonom, dijelom jedne E3 ubikvitin-ligaze. Smatralo se da cereblon učinkovito zahvaća uglavnom proteine s G-petljom, određenom vrstom degrona. KAT2A nema takvu G-petlju, međutim nova molekula omogućila je cereblonu da ga ipak prepozna preko tirozina na njegovoj površini.

Krioelektronska mikroskopija pokazala je da je u procesu nastao čvrst kompleks KAT2A, ljepila i cereblona. Ovaj rezultat pokazuje da nepostojanje poznatog degrona ne mora spriječiti razgradnju štetnog proteina, što bi moglo znatno proširiti popis meta za djelovanje lijekova.

Polić kaže da su u radu objavljenom u časopisu Science znanstvenici molekularnim ljepilom razgradili protein KAT2A, koji pridonosi diobi nekih tumorskih stanica, te zaustavili njihov rast.

"Ovi rezultati pokazuju velik potencijal takvog pristupa u razvoju novih lijekova protiv tumora i drugih bolesti u budućnosti", ističe Polić.

Od slučajnih otkrića do planskog razvoja

Molekularna ljepila nisu novost. Imunosupresivi ciklosporin i takrolimus te talidomid i njegovi derivati djelovali su tim mehanizmom prije nego što se razumjelo kako rade. No talidomid je sredinom 20. stoljeća izazvao teške prirođene anomalije u tisućama djece. Tek je kasnije utvrđeno da se on veže za cereblon. Njegov derivat lenalidomid danas se, uz stroge mjere opreza, koristi protiv nekih zloćudnih bolesti krvi.

Takve molekule dugo su se otkrivale uglavnom slučajno. No timovi koje su predvodili Georg Winter iz bečkog instituta AITHYRA i Michael Erb iz Scripps Researcha predstavili su 2026. sustavnu metodu njihova pronalaženja. Od molekule koja se već veže uz željeni protein izradili su tisuće kemijskih inačica i testirali ih u živim stanicama. Tako su pronašli ljepilo koje potiče razgradnju proteina ENL, važnog u nekim akutnim leukemijama.

Ljepilo može preokrenuti funkciju proteina

Molekularna ljepila ne moraju uništavati proteine. Znanstvenici sa Stanforda razvili su 2024. molekulu koja je spojila protein važan za preživljavanje određenih stanica raka s drugim proteinom koji uključuje gene za programiranu smrt stanice. Tako je protein koji je tumoru pomagao da preživi postao okidač za samouništenje tumorskih stanica.

Molekula je među 859 ispitanih linija stanica raka selektivno ubijala stanice difuznog B-velikostaničnog limfoma.

Do lijeka vodi dug i neizvjestan put

Neke tvari koje djeluju kao molekularna ljepila već se koriste, međutim novi spojevi još nisu spremni za bolnice. Nakon pokusa na stanicama i životinjama slijede provjere toksičnosti i doziranja te klinička ispitivanja u kojima većina kandidata za lijekove ne uspijeva.

Naime, ljepilo može spojiti pogrešne partnere ili ukloniti protein potreban zdravim stanicama. Ono mora stići u odgovarajuće tkivo, ondje se dovoljno dugo zadržati i djelovati precizno. Osim toga, rak može razviti otpornost tako što će izgubiti metu za napad, tako što će promijeniti cereblon ili pak tako što će oštetiti sustav za razgradnju.

"Rezultati ovih i drugih istraživanja pokazuju velik potencijal ovakvih sustava u pronalaženju novih lijekova za liječenje tumora i drugih bolesti u budućnosti. No za to su potrebna opsežna daljnja eksperimentalna i klinička istraživanja", zaključuje Polić.

Iz svega proizlazi da 2026. vjerojatno nećemo pamtiti kao godinu u kojoj su neizlječive bolesti odjednom postale izlječive. No mogli bismo je pamtiti kao godinu u kojoj je uvjerljivo pokazano da molekularna ljepila više ne moramo pronalaziti samo sretnim slučajem te da je popis proteina koje možemo pokušati pretvoriti u mete lijekova mnogo dulji nego što smo mislili.