SVE VEĆI broj znanstvenih istraživanja pokazuje da bi jedan gen mogao imati znatno veću ulogu u Alzheimerovoj bolesti nego što se dosad mislilo.

Riječ je o genu ApoE, koji je, prema novoj velikoj analizi znanstvenika s University College London (UCL), povezan s čak 72 do 93 posto slučajeva Alzheimerove bolesti, ovisno o načinu na koji se bolest mjeri. Isti gen mogao bi biti povezan i s oko 45 posto svih slučajeva demencije.

Rezultati, objavljeni u časopisu npj Dementia, ukazuju na to da bi APOE mogao biti jedan od ključnih ciljeva budućih terapija.

Alzheimer postaje sve veći problem

Alzheimerova bolest postaje sve veći problem jer ljudi žive sve dulje, a starenje populacije izravno povećava broj oboljelih, dok učinkovito liječenje još uvijek ne postoji. U svijetu od Alzheimerove bolesti boluje više od 55 milijuna ljudi, dok se u Hrvatskoj procjenjuje da ih ima oko 80.000 do 100.000.

Gen imamo svi, ali ne iste varijante

Za razliku od nekih rijetkih genetskih mutacija koje uzrokuju bolest samo kod malog broja ljudi, svatko od nas ima neku varijantu gena ApoE. To je razlog zbog kojeg bi njegov značaj mogao biti mnogo veći nego što se ranije pretpostavljalo.

Postoje tri glavne varijante tog gena, označene kao ε2, ε3 i ε4. Svaka osoba nasljeđuje dvije kopije, jednu od svakog roditelja, pa postoji šest mogućih kombinacija.

Znanstvenici već desetljećima znaju da varijanta ε4 povećava rizik od Alzheimerove bolesti, dok se ε2 smatra zaštitnom. Varijanta koja se najčešće javlja u genomu, ε3, dugo se smatrala neutralnom, odnosno nije joj se pripisivao poseban utjecaj. Međutim, nova studija tu je ideju dovela u pitanje.

Promjena pogleda na "neutralni" gen

Autori istraživanja smatraju da je uloga gena ApoE kod Alzheimera i demencije godinama bila podcijenjena jer se gotovo sva pozornost posvećivala varijanti ε4, dok se ε3 uglavnom zanemarivala.

Novo istraživanje pokazalo je da se slika značajno mijenja kada se u obzir uzmu učinci obje varijante zajedno. Naime, u tom slučaju ispada da ApoE nije tek jedan od mnogih faktora rizika, nego gen čije su varijante povezane s većinom slučajeva Alzheimerove bolesti.

Voditelj istraživanja, dr. Dylan Williams, smatra da velik postotak oboljenja uopće ne bi nastao da nije združenog djelovanja varijanti ε3 i ε4. "Dugo smo podcjenjivali koliko ApoE doprinosi ukupnom teretu Alzheimerove bolesti. Kada uzmemo u obzir i ε3 i ε4, vidimo da ovaj gen ima potencijalnu ulogu u gotovo svim slučajevima", rekao je.

Drugim riječima, situacija s mogućim kombinacijama varijanti koje u genomu može imati jedna osoba izgleda ovako:

Velika baza podataka

Novo istraživanje posebno je relevantno jer su znanstvenici u njemu kombinirali podatke iz nekoliko velikih, međusobno različitih izvora. U analizu su bile uključene baze poput UK Biobanke i FinnGena, koje obuhvaćaju više od 460.000 osoba starijih od 60 godina čiji se zdravstveni podaci mogu pratiti kroz duži niz godina.

Uz to korišteni su i podaci iz studija koje analiziraju nakupljanje amiloida u mozgu pomoću snimanja, kao i genetski i obdukcijski nalazi koji potvrđuju Alzheimerovu bolest na razini moždanog tkiva.

Takav pristup važan je jer se Alzheimer može definirati na više načina – na temelju simptoma, snimaka mozga ili analize tkiva. Kombiniranjem svih tih metoda dobiva se cjelovitija i pouzdanija slika.

Koliko je zapravo velik utjecaj gena?

Rezultati koje su znanstvenici dobili prilično su upečatljivi. Autori procjenjuju da je s varijantama ε3 i ε4 gena ApoE povezano od 72 do 93 posto slučajeva Alzheimerove bolesti, te oko 45 posto svih demencija.

Razlike u postocima ovise o tome temelje li se podaci na kliničkim dijagnozama, snimkama mozga ili analizama tkiva. Unatoč ovim razlikama, ukupni zaključak ostaje isti, a to je da je ApoE vjerojatno uključen u najmanje tri od četiri slučaja Alzheimerove bolesti, a možda i u više.

Genetika ne određuje sudbinu

Iako su otkrili snažnu povezanost bolesti s jednim genom, znanstvenici ističu da genetika sama po sebi ne određuje sudbine pojedinaca.

Naime, bolest se neće uvijek razviti čak ni kod osoba s najrizičnijom kombinacijom gena, odnosno s dvije kopije ε4 varijante. Procjenjuje se da je njihov životni rizik, odnosno vjerojatnost da će tijekom života oboljeti, manji od 70 posto.

To znači da velik broj ljudi nikada neće razviti Alzheimerovu bolest unatoč tome što ima rizične gene. Razlog je to što bolest nastaje kao rezultat složene interakcije genetskih i okolišnih čimbenika.

Važna uloga načina života

Uz genetiku, na rizik od demencije značajno utječu i čimbenici na koje se može utjecati. Istraživanja upućuju na to da važnu ulogu u razvoju Alzheimera, među ostalim, imaju društvena povezanost, razine kolesterola, pušenje, tjelesne aktivnosti i opće zdravlje.

Procjenjuje se da bi se oko polovice slučajeva demencije moglo spriječiti ili barem odgoditi promjenama u ponašanju, odnosno životnim navikama.

Kako APOE djeluje u mozgu?

Znanstvenici još uvijek ne razumiju u potpunosti mehanizme djelovanja gena APOE, no postoje neki jasni uvidi.

Naime, varijanta ε4, koja je najbolje istražena, povezuje se sa slabijim uklanjanjem beta-amiloida, proteina koji stvara naslage u mozgu karakteristične za Alzheimerovu bolest. Osim toga, ona može utjecati na metabolizam masti i energije u moždanim stanicama te poticati upalne procese. S vremenom, takve promjene mogu oštetiti neurone i povećati ranjivost mozga.

Srećko Gajović, v.d. ravnatelja BIMIS-a Biomedicinskog istraživačkog središta Šalata kaže da je ApoE bjelančevina koja putuje plazmom i brine se za prijenos masti tijelom, prvenstveno prijenosom kolesterola.

"Obzirom da je krv vodenasta tekućina, masti se u njoj ne otapaju, već moraju biti 'sakrivene' u nosačima, kao što je ApoE". Da bi potrebne masti došle do neurona u mozgu, ApoE treba prepoznati niz signala na tom putu kako bi svoj teret dostavio upravo tamo gdje je potreban, pa svaki i najmanji strukturni defekt ovog nosača može imati velike posljedice", tumači.

Poboljšanje zdravlja cijelog mozga

Gajović ističe da nedavno objavljeni rad ukazuje upravo na važnost mogućnosti da se medicinskom intervencijom osigura kvalitetno djelovanje gena ApoE.

"Time bismo osigurali neuronima dovoz nužno potrebnih tvari, kao što je kolesterol, kao i odvoz štetnih tvari, te bi neuroni lakše izlazili na kraj s izazovima kojima su svakodnevno izloženi. Posebno je zanimljivo da bi ovakav pristup možda poboljšao ukupno zdravlje mozga, a k tome doprinijeo i mogućoj prevenciji Alzheimerove bolesti kod osoba s rizičnim oblicima bjelančevine ApoE.

Budući da najčešća varijanta ε3 do sada nije bila podrobnije istraživana, tek će trebati otkriti mehanizme zbog kojih i ona nosi veći rizik nego zaštitna ε2", tumači naš ugledni neuroznanstvenik.

Put do terapija

Ako se ovi rezultati potvrde u daljnjim istraživanjima, to bi moglo značajno promijeniti pristup razumijevanju i liječenju Alzheimerove bolesti. Fokus bi se mogao pomaknuti s velikog broja manjih uzroka na jedan ključni gen i njegove biološke putove, što bi moglo ubrzati razvoj novih terapija i preventivnih strategija.