ISTRAŽIVANJE koje je predvodio hrvatski znanstvenik Ivan Barilar, s adresom u Njemačkoj, otkrilo je jedan od važnih razloga zbog kojeg je tuberkuloza rezistentna na antibiotike u nekim dijelovima svijeta u zastrašujućem porastu.

Porast rezistencije na glavni lijek

Studija, objavljena u uglednom časopisu Lancet Infectuous Diseases, provedena je u Mozambiku u kojem je broj oboljelih od tuberkuloze medu najvišima u svijetu (368 slučajeva na 100.000 stanovnika). To je i zemlja u kojoj se bilježi golem porast broja slučajeva tuberkuloze rezistentne na više lijekova, uključujući glavni rifampicin.

Zašto bakterije tuberkuloze razvijaju rezistenciju?

Tuberkuloza se smatra zaraznom bakterijskom bolešću siromašnih jer je jako vezana uz životni standard. Najviše je ima u najsiromašnijim zemljama Afrike, Azije i Istočne Europe. To je dugotrajna bolest koja se teško liječi. Plućna tuberkuloza, koja se širi kapljičnim putem kašljanjem, kihanjem i govorom, razvija se u plućima gdje stvara granulome, nakupine makrofaga i limfocita s nekrotičnim središtem bogate lipidima koje je teško probiti lijekovima. Čak i ako se nekim tretmanom ubije većina bakterija, ipak će ih nešto preostati u tijelu. Ako se stalno koristi doza antibiotika nedovoljna da probije dovoljno duboko u granulome, bakterije mogu razviti rezistenciju.

Koktel od četiri antibiotika

Barilar kaže da se zato za rezistentnu tuberkulozu daje kombinacija od četiri antibiotika.

"Uz skraćeno trajanje liječenja smatra se da su male šanse da će ista bakterija istovremeno uspjeti razviti više mehanizama rezistencije na veći broj antibiotika. Kombinirano djelovanje odgovarajućih antibiotika daje najveće šanse za izlječenje pacijenta. Zbog toga je važna dobra dijagnostika. Naime, ako postoji nedijagnosticirana rezistencija na jedan ili dva antibiotika, onda će biti veće šanse da liječenje ne uspije te da bakterija razvije rezistenciju na ostale u koktelu", kaže Barilar.

Rezistencija je najprisutnija u istočnoj Europi i Aziji

Rezistencija je najprisutnija u istočnoj Europi i Aziji, a pretpostavlja se da je razlog tome pretjerana upotreba antibiotika u 80-im i 90-im godinama 20. stoljeća. Najveća suvremena žarišta tuberkuloze su zatvori zbog skučenosti i loših uvjeta života.

Cjepivo protiv tuberkuloze, poznato kao BCG, jedno je od manje učinkovitih i vrlo je staro. Otkriveno je u 20-im godina 20. stoljeća.

Barilar kaže da se novo cjepivo stalno traži, međutim zbog nepostojanja adekvatnih životinjskih modela, latentnog oblika infekcije i neznanog oblika imunološke reakcije koje bi cjepivo trebalo prouzročiti nije ga lako otkriti.

"Postoji nekoliko kandidata, no oni su još uvijek daleko od primjene", kaže Barilar.

Rezistencija na najnovije antibiotike

U zemljama u razvoju posljednjih godina raste problem rezistencije tuberkuloze na glavne antibiotike kojima se ona liječi.

Barilar tumači da je jedan od dva primarna antibiotika koji se daje ljudima s dijagnosticiranom tuberkulozom rifampicin.

"U slučaju rezistencije na rifampicin, Svjetska zdravstvena organizacija preporučila je za zemlje u razvoju koktel koji se uglavnom sastoji od četiri antibiotika. Jedan od njih je bedaquiline, koji je uz delamanid jedan od jedina dva antibiotika otkrivena u zadnjih 40 godina kojima se tuberkuloza može tretirati", kaže Barilar.

Otkriće ključnog problema u dijagnosticiranju

Poseban značaj novog istraživanja je u tome što je ono pokazalo da se u Mozambiku sve češće javlja rezistencija na rifampicin zato što postoje sojevi tuberkuloze koji imaju mutacije izvan gena koje ciljaju testovi za rezistenciju kod tuberkuloze.

"Drugim riječima, brzi testovi ne uspijevaju otkriti ovu rezistenciju; ona se može otkriti samo sekvenciranjem cijelog genoma bakterije, što je vrlo zahtjevno i skupo, ili fenotipskim testiranjem, što je kod spororastuće bakterije poput tuberkuloze dugotrajan proces", kaže Barilar.

Skok rezistentnih slučajeva za 400%

Zbog pogrešne dijagnostike, tretman antibioticima može se pogrešno primjenjivati, a to može biti jedan od razloga zašto se razvija rezistencija tuberkuloze na novi antibiotik bedaquiline. Autori u radu izražavaju zabrinutost činjenicom da je u zadnjih pet godina, koliko se bedaquiline koristi, rezistencija na njega porasla s 3% na čak 14% među rezistentnim sojevima, što je skok od preko 400%.

"Dakle, imamo situaciju u kojoj postoji rezistencija na jedan antibiotik, rifampicin i veliki porast rezistencije na drugi, noviji antibiotik, bedaquiline. Zbog neadekvatnog dijagnosticiranja rezistencije pacijentima se propisuju suboptimalne terapije koje se sastoje od antibiotika na koje su oni već rezistentni. Posljedica je neuspješno liječenje pacijenata te nastanak novih rezistencija", tumači.

Kako bi se mogao riješiti problem testa?

Barilar kaže da se već radi na novim testovima koji bi trebali pokrivati regiju u genomu bakterije koja starima nije pokrivena.

"Teorijski to nije velik problem. No problem je u primjeni jer su to zemlje u razvoju koje nemaju lako dostupne materijale i financije. Kada se nešto novo napravi, potrebni su mjeseci, a ponekad i godine da se primijeni. Dakle, prvi problem je dijagnostika, a potom i primjena odgovarajuće terapije. Kod rezistentne tuberkuloze najkraće terapije traju četiri mjeseca, a uobičajeno traju od šest mjeseci do godinu dana. U zemljama u razvoju, neki ljudi žive desecima kilometara od prve klinike i nemaju nikakav prijevoz, a trebali bi dolaziti oko godinu dana na redovite kontrole i uzimati dnevno po šaku lijekova  od kojih će imati jako teške nuspojave jer su to vrlo jaki antibiotici. Od njih ljudi mogu čak oslijepiti i oglušiti ili im organi mogu otkazati. To je problem rezistentne tuberkuloze koja bez liječenja ubija do 60-ak posto oboljelih u zemljama u razvoju. Kod uspješnog liječenja taj broj pada do 15%. U razvijenim europskim zemljama ti su postoci značajno manji. To pokazuje koliko su važni dobri zdravstveni sustavi. Ako netko ispadne iz sustava terapije, u vrlo kratkom vremenu može doći do razvoja rezistencije, što pak daljnje liječenje čini mnogo težim", tumači Barilar.

Profil rezistencije kliničkog uzorka M.tuberculosis iz Mozambika, dobiven sekvenciranjem cijelog genoma. U unutarnjem prstenu su crvenom bojom označeni geni u kojima su nađene mutacije koje uzrokuju rezistencije na antibiotike navedene u vanjskom prstenu. Lista antibiotika; INH: izoniazid; RMP: rifampicin; SM: streptomicin; EMB: etambutol; PZA: pirazinamid; MFX/LFX: fluorokinoloni; CFZ: klofazimin; KAN: kanamicin; AMK: amikacin; CPR: kapreomicin; ETH: etionamid; LZD: linezolid; BDQ: bedakilin; CS: cikloserin; PAS: para-aminosalicilna kiselina; DLM: delamanid

Tuberkuloza ponovno u fokusu

Tuberkuloza je u svijetu ponovno došla u fokus nakon pandemije. Zbog rata u Ukrajini povećava se broj rezistentnih slučajeva, a on raste i u nekim zemljama u razvoju.

Prema WHO-u, u 2021. godini od tuberkuloze je umrlo ukupno 1.6 milijuna ljudi, uključujući 187.000 ljudi s HIV-om. To je povećanje u odnosu na 2020. godinu, kada je broj smrtnih slučajeva od tuberkuloze iznosio 1.3 milijuna među HIV-negativnim ljudima i 214.000 među HIV-pozitivnima.

Koordinator studije prof. Stefan Niemann iz Istraživačkog centra Borstel upozorio je da "brza evolucija rezistencije i učinkovit prijenos visoko rezistentnih sojeva M. tuberculosis predstavljaju glavnu prijetnju kontroli tuberkuloze u Mozambiku i susjednim regijama".

Smanjiti tuberkulozu za 80% i smrtnost za 90% do 2030.

WHO je 2014. donio strategiju naziva Stop TB koja služi kao nacrt za smanjenje incidencije tuberkuloze za 80%, za smanjenje broja smrtnih slučajeva od tuberkuloze za 90% te za uklanjanje katastrofalnih troškova za kućanstva zahvaćena tuberkulozom do 2030. Strategija nije pristup u kojem bi jedan model vrijedio za sve zemlje tako da njezin uspjeh ovisi o prilagodbi za različite zemlje.

Istraživači iz Njemačke, Mozambika i svijeta

U istraživanju su sudjelovala dva tima, sjevernonjemački Research Center Borstel i drugi iz Nacionalnog referentnog centra za tuberkulozu u Mozambiku koji je osigurao uzorke.

"U istraživanju je također sudjelovalo i nekoliko znanstvenika iz cijelog svijeta koji su dali svoj doprinos interpretaciji podataka", kaže hrvatski autor rada.