BROJNI hrvatski mediji posljednjih su dana prenijeli vijest da je 60-godišnjem Slovencu Urošu Dozetu inovativnom terapijom uspješno obuzdan vrlo agresivan rak krvi - multipli mijelom.

Za dijagnozu je saznao prije 11 godina, a prognoze su tada bile loše. U međuvremenu se podvrgnuo brojnim kemoterapijama i dvjema transplantacijama krvotvornih matičnih stanica. Nakon što su klasične terapije prestale djelovati, jedina nada bila mu je stanična imunoterapija, tzv. CAR-T terapija. Po potrebne pripravke išao je u Njemačku.

Važan iskorak Slovenaca

Ova terapija uspješno se provodi u Hrvatskoj od 2020. godine, no Slovenija je nedavno napravila važan korak pokrenuvši vlastitu proizvodnju CAR-T stanica za liječenje B-staničnih limfoma i leukemija. Njihova ideja je da bi se tako mogla ostvariti značajna ušteda koja bi omogućila liječenje više pacijenata za isti novac.

Prof. dr Igor Aurer, pročelnik Zavoda za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb, kaže da u Hrvatskoj imamo na raspolaganju jednu vrstu CAR-T stanica za liječenje B-velikostaničnog limfoma odraslih i B-akutne leukemije djece i mladih.

"Nadamo se da ćemo uskoro dobiti još i odobrenje za liječenje bolesnika s folikularnim limfomom. Nažalost, za sada nemamo dostupne pripravke za liječenje nekih drugih vrsta limfoma i multiplog mijeloma", kaže Aurer.

Složena administracija

Tumači da su stručnjaci iz Slovenije prije nekoliko godina iz donacija građana prikupili dovoljno sredstava da pokrenu vlastiti projekt proizvodnje CAR-T stanica.

"No, usprkos tome nisu to do sada uspjeli realizirati u praksi. Problem je osim u novcima i u tome da se CAR-T stanice prema zakonima EU smatraju lijekom i genetski modificiranim pripravkom, pa je prije njihove upotrebe potrebno ispuniti ogroman broj administrativnih uvjeta i dobiti velik broj dozvola različitih državnih tijela. Prof. Mladen Merćep i Zaklada Zora rade na tome da se takav projekt pokrene i u Hrvatskoj", tumači Aurer.

Što je CAR-T terapija?

CAR-T terapija (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) je inovativna imunoterapija koja koristi genetski modificirane T limfocite (vrsta bijelih krvnih stanica) pacijenata za borbu protiv određenih vrsta raka. Razvijena je s ciljem da pojača prirodnu sposobnost imunološkog sustava za prepoznavanje i uništavanje stanica raka, posebno hematoloških maligniteta, poput leukemija i limfoma.

Kako funkcionira CAR-T terapija?

Terapija započinje uzimanjem uzorka krvi pacijenta, iz kojeg se izdvajaju T stanice (grafika dolje).

One se u laboratoriju genetski modificiraju tako da izražavaju posebno dizajnirane receptore koji im omogućavaju prepoznavanje određenih antigena na površini stanica raka. To se čini s pomoću virusa koji unosi gen CAR u njihove stanice.

Ove modificirane T stanice zatim se u laboratoriju umnožavaju do broja potrebnog za terapiju.

CAR-T stanice konačno se kroz infuziju vraćaju pacijentu. Kada prepoznaju ciljane stanice raka, one se aktiviraju i uništavaju ih.

Na koje tumore djeluje?

CAR-T terapija pokazala je značajan uspjeh u liječenju određenih hematoloških maligniteta poput leukemija i limfoma. No, njezina primjena na solidne tumore suočava se s brojnim izazovima.

Prije svega, solidni tumori često stvaraju zaštitno mikrookruženje koje otežava pristup i djelovanje CAR-T stanica. Oni također mogu imati varijabilnu ekspresiju antigena, što znači da sve tumorske stanice ne izražavaju isti ciljani antigen, što otežava djelovanje terapije.

Konačno, CAR-T stanice mogu imati poteškoća u migraciji i infiltraciji u tkivo solidnih tumora.

Unatoč ovim izazovima provode se brojna istraživanja kako bi se CAR-T terapija prilagodila za liječenje solidnih tumora. Neki od solidnih tumora koji su trenutno predmet istraživanja su glioblastom, rak dojke, jajnika i želuca te hepatocelularni karcinom jetre.

Iako su rezultati ovih istraživanja obećavajući, CAR-T terapija za solidne tumore još uvijek je u fazi kliničkih ispitivanja i nije široko dostupna u kliničkoj praksi.

Hrvatski rezultati su iznad prosjeka

Aurer kaže da uspješnost liječenja CAR-T terapijom ovisi o vrsti i fazi bolesti koja se liječi.

"Kada je riječ o indikacijama za koje je trenutno odobrena, može se očekivati da će biti izliječeno oko trećine bolesnika. U nekim drugim indikacijama može se izliječiti nešto preko 50%, a u trećima pak nitko ne bude izliječen, ali bolesnici u prosjeku žive nekoliko godina duže", kaže Aurer.

"Mi sa sada dostupnim pripravcima CAR-T stanica liječimo oko 10 bolesnika godišnje. Naši su rezultati iznad prosjeka za pripravak koji nam je na raspolaganju. Kada bi nam postali dostupni svi pripravci odobreni u EU, taj broj bi mogao narasti za oko 70 godišnje", ističe.

Zašto je CAR-T terapija skupa?

Nažalost, CAR-T terapija je za sada još uvijek dosta skupa. Jedan od razloga je to što je kompleksna i individualizirana za svakog pacijenta.

Osim toga, terapija zahtijeva posebnu opremu i visokokvalificirane stručnjake. Konačno, razvoj CAR-T terapije uključuje dugogodišnja i skupa istraživanja i klinička ispitivanja.

Aurer ističe da je problem i u tome što se "farmaceutske tvrtke vode tržišnim načelima i nastoje zaraditi što više, pa svaki sljedeći lijek, koji nekome može spasiti život, naplaćuju više od prethodnog".

"HZZO pokriva troškove pripravka koji se nalazi na Osnovnoj listi lijekova, i to isključivo za navedenu indikaciju. Koliko HZZO plaća, ne znamo, to je poslovna tajna. Kolege iz Slovenije računaju da bi njihov pripravak stajao oko 70.000 eura po bolesniku. Dodatni problem u financiranju vlastite proizvodnje je da je to, po propisima EU, eksperimentalno liječenje, a HZZO načelno takvo liječenje ne plaća", tumači Aurer.

Koliko smo blizu proizvodnje stanica u Hrvatskoj?

Mladen Merćep, suosnivač Zaklade Zora i profesor na Fakultetu za biotehnologiju i razvoj lijekova u Rijeci, kaže da se projekt koji bi trebao omogućiti stvaranje CAR-T stanica u Hrvatskoj ostvaruje u suradnji Zaklade s vodećim kliničkim centrima - KBC-om Sestre Milosrdnice, KBC-om Zagreb, Klinikom za dječje bolesti Zagreb, KB-om Merkur, Sveučilišnim kliničkim centrom iz Ljubljane te tvrtkom Caring Cross iz SAD-a.

"Za pokretanje vlastite proizvodnje CAR-T stanica u Hrvatskoj potrebno je oko milijun eura, od čega je do sada prikupljeno 111.000 eura", kaže Merćep.

"Mi smo u relativno povoljnoj poziciji jer KBC Sestre milosrdnice već ima odgovarajući prostor, opremu i stručnjake s potrebnim odobrenjima Ministarstva zdravstva za proizvodnju naprednih medicinskih pripravaka. Prve CAR-T pripravke mogli bismo proizvesti već 6-9 mjeseci nakon nabave dodatne opreme. Uz to je KBC Zagreb vodeća institucija za ovu vrstu liječenja u Hrvatskoj te prva akreditirana bolnica u regiji za primjenu ove terapije.

Prema tome, mi zajedno imamo znanja potrebna za proizvodnju i kliničku primjenu CAR-T pripravaka. Nadam se da ćemo uskoro skupiti dovoljno novca kako bismo mogli početi liječiti bolesnike kojima drugi oblici liječenja više ne pomažu", kaže Merćep.

Više informacija o projektu može se naći na mrežnim stranicama Zaklade.