U DOBI od 20 godina Randolpha Nessea zaintrigiralo je zašto starimo. Nije mogao shvatiti zašto prirodna selekcija nije u potpunosti eliminirala starenje. Mjesecima je smišljao teorije kako bi to objasnio, ali nije uspio riješiti zagonetku. Ipak, ova aktivnost njegovog radoznalog uma postavila je sjeme potpuno novog načina razmišljanja o medicini.

Nekoliko godina kasnije prijatelji iz lokalnog prirodoslovnog muzeja uputili su Nessea na teoriju da je starenje jednostavno nuspojava evolucijskog pritiska koji je odabrao određene gene u odnosu na druge. Ako se stanje manifestira tek nakon što organizam prođe svoj reproduktivni vrhunac, tada neće biti selektivnog pritiska koji bi spriječio njegovo prenošenje. Kao liječnik Nesse je shvatio da iako razumije kako te sile mogu oblikovati vrste, nije imao pojma kako prirodna selekcija funkcionira unutar ljudskog tijela, piše BBC.

Nesse - utemeljitelj evolucijske medicine

"Naučio sam jednu polovinu biologije. Nitko nikada nije govorio o važnosti evolucijske biologije u medicini. Odmah sam se počeo pitati postoje li slična objašnjenja za gene koji uzrokuju bolesti", kaže Nesse.

Nessea se danas smatra utemeljiteljem evolucijske medicine, ponekad poznate i kao darvinistička medicina - relativno nove i sve popularnije discipline koja primjenjuje evolucijsku teoriju na pitanja o ljudskom zdravlju i bolesti. Dok se većina suvremenih medicinskih istraživanja usredotočuje na fizičke i molekularne uzroke bolesti, evolucijska medicina pokušava razumjeti zašto smo uopće evoluirali da budemo podložni određenim uvjetima i kako se evolucijom možemo boriti protiv njih.

"Imamo posla s potpuno novom temeljnom znanosti koja nije primijenjena na medicinu", kaže Nesse. Vrlo je velik pothvat potpuno preokrenuti kako razmišljamo o ljudskom tijelu i kako ono funkcionira. Ipak, sve veći broj znanstvenika pokušava primijeniti evolucijsko razmišljanje kako bi poboljšalo medicinu. Njihov rad već počinje mijenjati naše razumijevanje razvoja raka i autoimunih bolesti. Također otkriva nove strategije za rješavanje opasnih problema povezanih sa zdravstvenom skrbi kao što je otpornost na antibiotike.

"Bio sam zadivljen što je tako brzo došlo do toliko praktičnih implikacija", kaže Nesse.

Maligne bolesti su same po sebi demonstracija evolucijskog procesa u mikrokozmosu. To su nakupine stanica koje se neprestano natječu i surađuju jedna s drugom na načine koji pomažu tumoru da raste i napreduje. Jedna nedavna studija istaknula je gotovo beskonačnu sposobnost stanica raka da se razvijaju i prežive. Kada pacijent, na primjer, primi terapiju lijekovima, ona uvodi novi selektivni pritisak koji uklanja stanice koje su najosjetljivije na liječenje. One koje su manje ranjive ili čak imune na učinke tretmana prežive kako bi prenijele svoje genetske osobine na stanice koje ih slijede. Zbog toga će čak i vrlo uspješne terapije raka na kraju prestati djelovati kod mnogih pacijenata - stanice raka razviju otpornost na liječenje i zatim nekontrolirano šire svoje populacije.

"Može se raspravljati o tome da je to neposredni uzrok smrti kod većine pacijenata", kaže Robert Gatenby, suvoditelj Centra izvrsnosti za evolucijsku terapiju u Moffitt Cancer Centeru na Floridi. Kroz leću evolucijskog razmišljanja Gatenbyjev laboratorij razvija dvije strategije za borbu protiv raka: adaptivnu terapiju i terapiju izumiranja.

Kako suzbiti tumor?

Adaptivna terapija ima za cilj kontrolirati širenje raka, ali ne i pokušati ga potpuno eliminirati. Dogma zadnjih 50 godina u liječenju raka bila je da isti lijek ili kombinaciju lijekova primjenjujete u ciklusima sve dok ne postoji jasan dokaz progresije tumora (gdje tumor počinje nekontrolirano rasti) ili prekomjerne toksičnosti, ističe Gatenby, što se obično događa dugo nakon što je postignut maksimalni odgovor. To je uzaludno, smatra Gatenby, budući da je većina preostalih stanica otporna na lijek i nastavljajući s istom terapijom onkolog im daje priliku da se razmnožavaju pa njihova populacija postaje veća i raznolikija.

Njegova teorija adaptivne terapije, nasuprot tome, ima za cilj prilagoditi dozu lijekova, samo dajući dovoljno učinkovitosti da suzbije tumor, održavajući ga što manjim, bez potpunog eliminiranja osjetljive populacije. Tada se terapija povlači. To omogućuje stanicama osjetljivim na liječenje da se nastave boriti za prostor unutar tumora sprječavajući dominaciju drugih stanica otpornih na lijekove zbog prednosti prilagodbe.

"Budući da ne možemo kontrolirati tumorske stanice koje su otporne na terapiju, moramo regrutirati stanice osjetljive na liječenje da to učine umjesto nas. Možete ga samo nastaviti tretirati u ciklusima i samo ga nastaviti srušiti i pustiti da raste, potom opet srušiti i tako u krug", kaže Gatenby, koji je razvijao ideju od prvog objavljivanja 1991. godine. Nada se da će liječnici moći održati pacijente na životu dulje vrijeme, od čega se otprilike polovicu vremena ne moraju nositi s nuspojavama povezanima s liječenjem.

Njegova istraživačka skupina, koja je nedvojbeno najnaprednija na tom području, već je pokazala da ova tehnika djeluje u malom pilot ispitivanju koje je uključivalo pacijente s rakom prostate. Pacijenti koji su bili podvrgnuti adaptivnoj terapiji primali su polovicu normalne doze lijeka za kemoterapiju tijekom ispitivanja. Oko 46 posto vremena nisu uopće primali terapiju. Vrijeme od početka terapije do trenutka kada je rak prestao reagirati na liječenje bilo je 19 mjeseci dulje u skupini koja je primila ovu adaptivnu terapiju u usporedbi s onima koji su prošli standardni tijek kemoterapije. Pacijenti koji su imali adaptivnu terapiju također su imali ukupno preživljenje 2,26 godina dulje od onih na standardnom liječenju.

"Budući da su ti pacijenti imali samo pola lijeka koji bi inače primili, trošak njihove terapije također je bio 70.000 dolara manji po pacijentu godišnje", kaže Gatenby.

Matematički model u borbi protiv raka

U terapiji izumiranja Gatenby želi otići još korak dalje i upotrijebiti ono što znamo o tome kako životinjske vrste izumiru za osmišljavanje ljekovitih terapija koje uzrokuju izumiranje populacije raka. Ideja bi bila ne čekati da tumor ponovno izraste nakon što liječnici primijene početnu terapiju, nego radije pogoditi tumor potpuno drugačijom terapijom prije nego što se može oporaviti - iznenaditi tumorske stanice brzim ciklusom različitih lijekova na vrhuncu njegovog odgovora na tretman prve linije. Do sada je, međutim, objavljen samo matematički model za istraživanje ove ideje iako je Gatenbyjev tim predložio klinička ispitivanja terapije izumiranja protiv raka gušterače i raka dojke.

Pitanje je još uvijek kako će ovakva istraživanja doći od kliničkih ispitivanja, ako budu uspješna, do prihvaćanja u stvarnom svijetu, ističe Michael Hochberg, direktor istraživanja u Centre National de la Recherche Scientifique na Sveučilištu u Montpellieru u Francuskoj.

"Glavni dio slagalice je pretvaranje ovoga u lijek. Koja je njegova realna upotreba, u smislu korisnosti?" kaže Hochberg.

Možda je evolucijska medicina doista najvjerojatnija znanstvena perspektiva za rješavanje velikih pitanja poput ovih, prema Hochbergu, ali liječnici još uvijek moraju liječiti pacijente svaki dan radeći s rješenjima koja poznaju, isprobanim i testiranim najboljim praksama i imaju malo prostora za hipoteze. "Imaju dužnost 'prvo ne naštetiti'", kaže Hochberg, a trenutačno su ovi nalazi još uvijek previše preliminarni.

"Mislim da je to neizgovorena glavna kritika - hoće li ovo ikad ugledati svjetlost dana", kaže Hochberg.

Evolucijska medicina također se primjenjuje u potrazi za rješenjem jednog od najbrže rastućih problema suvremenog svijeta: antibakterijske rezistencije.

Budući da je moderna medicina razvila moćne antibiotike za uništavanje štetnih bakterija koje inficiraju ljude i uzrokuju bolesti, njihova široka uporaba također je nenamjerno prirodnom selekcijom dovela do razvoja bakterija koje su otporne na te lijekove. Procjenjuje se da su bakterije otporne na antibakterijske lijekove u 2019. ubile više ljudi nego HIV/AIDS ili malarija, odnijevši više od 1.2 milijuna života.

Bakterije treba zaustaviti

Trenutačno se liječnici bore protiv bolesti uzrokovanih bakterijama otpornim na antibakterijske lijekove prelaskom na druge lijekove u nadi da će zaobići bakterijsku obranu. Ali ova praksa riskira nastavak ciklusa rezistencije umjesto da ga zaustavi - zapravo, bakterije evoluiraju kako bi postale sve više genetski otporne na lijekove.

Bakterije također razvijaju otpornost na čitav niz načina - od zamjene genetskog materijala do nakupljanja nasumičnih mutacija. Kao rezultat toga, znanstvenici koji se bave evolucijom testiraju različite pristupe za razbijanje ovih puteva.

"Ako želimo riješiti ovaj problem, moramo razumjeti evoluciju, a zatim tražiti slabe točke", kaže Andrew Read, direktor Huck instituta za znanosti o životu na Sveučilištu Penn State. Readov tim razvija "anti-antibiotičke lijekove" kako bi pomogao u kontroli širenja antibakterijske rezistencije na mjestima gdje lijekovi mogu učiniti više štete nego koristi.

U bolnicama se antibakterijska rezistencija obično događa jer neki od jakih antibiotika koje pacijenti dobivaju intravenozno - oko 5 do 10 posto, prema Readu - dospiju do probavnog sustava pacijenta. Tamo se susreću s velikom zajednicom mikroba, uzrokujući štetne promjene u ravnoteži te zajednice i ostavljajući neke koji su stekli otpornost na antibiotike. To je ono što se događa u slučaju bakterija kao što je Clostridium difficile, koje opustoše pacijentova crijeva nakon što je liječen antibioticima zbog nečeg drugog. Kad bi pacijenti mogli uzimati anti-antibiotike koji poništavaju učinak lijekova nakon što dospiju u crijeva, to bi smanjilo vjerojatnost da tamošnje bakterije razviju otpornost. Sami lijekovi za inaktivaciju ne čine ništa klinički, ali sprječavaju djelovanje lijeka u crijevima.

"Ono što mi se sviđa kod ovog pristupa jest da uopće nije bitan mehanizam otpora. Nije važno postoji li otpor. Nije važno je li i kako stečen, on samo zaustavlja silu koja potiče svaki otpor u populaciji", kaže Read.

Njegov je laboratorij već pokazao da ovaj mehanizam dobro funkcionira u sprječavanju širenja superbakterije Enterococcus faecium kod miševa nakon liječenja antibioticima. Drugi su istraživači uspjeli pokazati da neki spojevi na bazi drvenog ugljena ili enzima zvanog ribaksamaza istom tehnikom mogu pomoći u izbjegavanju širenja Clostridium difficile kod miševa.

Ali ovo je opće rješenje koje ne inhibira otpornost u slučaju susreta bakterija i lijekova.

Jedan od razloga zašto je bakterijsku rezistenciju tako teško riješiti jest to što se ona ne događa samo tipičnim, slučajnim evolucijskim putem - kada nasumična mutacija učini neke bakterije jačima i sposobnima oduprijeti se lijekovima. To se također događa zahvaljujući horizontalnom prijenosu gena, gdje se petlje DNK koje se nazivaju plazmidi mogu prenositi izravno s jedne bakterije na drugu. Utvrđeno je da se to događa i unutar iste vrste bakterija i između vrsta. Ovaj proces omogućuje mutacijama koje prenose otpornost na lijekove da se šire daleko brže.

Istraživačka grupa Anne Farewell sa Sveučilišta u Göteborgu u Švedskoj pokušava usporiti jedan od mehanizama koje bakterije koriste za horizontalno dijeljenje DNK, poznat kao "konjugacija". To je vrsta bakterijskog seksa, gdje stanice dolaze u izravan kontakt, često preko cijevi koja prolazi između njih.

"Znam da ih ne možemo pobijediti. Ali naša je ideja umjesto da antibiotik bude koristan 20 godina, možda će postati koristan 40 ili 50 godina", kaže Farewell, viša predavačica molekularne biologije.

Ona analizira velike skupine mikroba kako bi odredila koji se točni parovi bakterijskih vrsta mogu miješati i spariti putem konjugacije. Ona također istražuje postoje li neki specifični uvjeti u okolišu - poput pesticida ili kontaminacije teškim metalima - koji olakšavaju ili otežavaju konjugaciju tih bakterija.

Njezino je istraživanje već pokazalo da Escherichia coli, česta bakterija koja može uzrokovati trovanje hranom i širok raspon drugih infekcija, može biti blokirana u konjugaciji ako dođe u kontakt s bakrom, što smanjuje njezinu sposobnost konjugacije za gotovo 100 puta. Slično tome, ranija istraživanja pokazuju da bi određena klasa sintetičkih masnih kiselina mogla inhibirati konjugaciju, kao što bi moglo čak i eterično ulje kadulje. Studije su otkrile ista svojstva protiv konjugacije u benzil izotiocijanatu, antibakterijskom spoju koji se nalazi u biljkama iz porodice gorušice, kao i nekim prirodnim kemikalijama koje se nazivaju tanzavajske kiseline.

"Razumijevanje koje molekule kvare konjugaciju moglo bi pomoći u razvoju učinkovitih 'lijekova protiv konjugacije', ali istraživanje je još uvijek preliminarno i još uvijek postoji mnogo drugih načina na koje se DNK može dijeliti između bakterija na koje ovaj pristup neće utjecati", priznaje Farewell i dodaje: "Bakterije su nevjerojatno pametne. Mislim da neće postojati jedno rješenje. Bit će mnogo pristupa."

Iako su područja istraživanja raka i otpornosti bakterija najnaprednija u području evolucijske medicine, još je dug put do toga. Kritičari tvrde da unatoč boljem razumijevanju teorije evolucijske medicine nije jasno u kojoj se mjeri to novo znanje može koristiti u praksi.

"Problem je, po mom osobnom mišljenju, neobuzdani entuzijazam oko ovoga", kaže Hochberg, koji je također nedavno napisao komentar o evolucijskoj medicini za časopis Frontiers: "Rijetko sam viđao rasprave koje su se usredotočile na problem logistike, profita i drugih stvari vezanih za transfer na kliniku."

Evolucijska medicina i suradnja s farmaceutskom industrijom?

Osim toga, tu su i intelektualna trvenja. Dok bi darvinistički znanstvenici mogli biti pretjerano entuzijastični, konzumenti ovih novih teorija skloniji su biti skeptičniji. Sama evolucijska medicina ne može nikoga izliječiti - ona je okvir za razmišljanje o problemima u medicini.

"Medicinu prakticiraju ljudi koji obično nisu educirani u evolucijskoj biologiji. Glavni izazov je premošćivanje jaza između znanstvenika, obuke liječnika i načina razmišljanja liječnika u kontekstu cijelog medicinskog establišmenta velikih farmaceutskih kompanija", kaže Bernard Crespi, evolucijski biolog sa Sveučilišta Simon Fraser koji je također nedavno pisao o ograničenjima evolucijske medicine.

Gatenby vjeruje da će pristupi adaptivne terapije kod raka, na primjer, zahtijevati promjenu načina na koji razmišljamo o tim bolestima - primjerice, napuštanje većine ratne terminologije, kao što su "bitka" i "borba" za "uništenje" raka - te umjesto toga razmišljanje o upravljanju. Bit će potrebno puno uvjeravanja, smatra Gatenby.

Kako će evolucijska medicina pronaći način za suradnju s farmaceutskom industrijom također je još uvijek pod velikim znakom pitanja.

Ali Nesse - čovjek koji je sve pokrenuo - kaže da evolucijska medicina još uvijek ima moć otvaranja novih pitanja i davanja novih odgovora o bolestima: "Možete reći da sam pomalo strastven zbog ovoga zato što je smiješno. Postoji taj jaz između evolucijske biologije i medicine, a to zapravo šteti ljudskom zdravlju. To je spor proces, ali znanost uvijek pobjeđuje".